Fintepla (fenfluramine) memohon petunjuk baru di Amerika Syarikat dan Eropah: rawatan sindrom Lennox-Gastaut!

Zogenix adalah sebuah syarikat farmaseutikal yang berdedikasi untuk membangunkan rawatan untuk penyakit jarang berlaku. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa ia telah mengemukakan permohonan perubahan Kategori II kepada Agensi Ubat Eropah (EMA) untuk penyelesaian lisan Fintepla (fenfluramine) untuk rawatan sawan yang berkaitan dengan sindrom Lennox-Gastaut (LGS), epilepsi kanak-kanak yang tahan dadah tinggi. Jika diluluskan, permohonan itu akan memperluaskan penggunaan Fintepla di Eropah untuk merawat LGS.

Pada bulan November 2021, Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) menerima dan diberikan Kajian Keutamaan untuk Permohonan Ubat Baru tambahan Fintepla (sNDA): untuk rawatan sawan yang berkaitan dengan LGS.

Di Amerika Syarikat dan EU, Fintepla telah diluluskan pada bulan Jun dan Disember 2020 untuk rawatan sawan yang berkaitan dengan sindrom Dravet (DS) pada pesakit ≥ 2 tahun. Fintepla sebelum ini telah diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) oleh FDA AS untuk rawatan LGS dan DS.

LGS dan DS adalah dua epilepsi kanak-kanak yang jarang berlaku dan sering bencana yang dicirikan oleh usia awal permulaan, jenis sawan yang pelbagai, kekerapan sawan yang tinggi, kemerosotan intelektual yang teruk, dan kesukaran dalam rawatan.

Fintepla, formulasi cecair fenfluramine dos rendah, mengurangkan kekerapan penyitaan dengan memodulasi reseptor serotonin dan aktiviti reseptor sigma-1 (lihat Rujukan: Fenfluramine mengurangkan sawan NMDA reseptor melalui aktiviti campurannya di serotonin 5HT2A dan jenis 1 reseptor sigma).

LGS adalah bentuk epilepsi yang jarang berlaku dan teruk dengan tahap rintangan rawatan yang tinggi dan sawan sepanjang hayat pada hampir semua pesakit. Akibatnya, jatuh dan kecederaan yang kerap, serta kecacatan kognitif, mengehadkan kualiti hidup pesakit dan penjaga, walaupun di bawah rejimen rawatan semasa. Hasil daripada kajian Fasa 3 yang dikawal plasebo 1601 menunjukkan bahawa rawatan dengan Fintepla mengurangkan kekerapan penyitaan (titik akhir utama) dan jatuh (titik akhir sekunder utama) dengan profil keselamatan dan toleransi yang menggalakkan. Jika diluluskan, Fintepla boleh menyediakan pesakit dan keluarga ini memerlukan pilihan rawatan baru yang penting.

Fenfluramine - Formula Struktur Molekul (Sumber Imej: Wikipedia.org)

Permohonan petunjuk baru untuk Fintepla untuk rawatan sawan yang berkaitan dengan LGS, berdasarkan data dari kajian Kajian 1601. Ini adalah percubaan LGS global yang pelbagai pusat dengan 2 bahagian: Bahagian pertama adalah kajian dua buta, terkawal plasebo menilai keselamatan, toleransi dan keberkesanan Fintepla ditambah kepada rejimen antiepileptic semasa pesakit. Kajian ini mendaftarkan 263 pesakit, berusia 2-35 tahun, yang penyakitnya tidak terkawal walaupun rawatan dengan satu atau lebih ubat antiepileptic (AED). Dalam kajian ini, pesakit telah rawak kepada tiga kumpulan: Fintepla (0.7 mg/kg/hari, dos harian maksimum 26 mg; n=87), Fintepla (0.2 mg/kg/hari, n=89), dan plasebo (n=87) .

Umur median pesakit yang mendaftar adalah 13 tahun; 29% berusia ≥18 tahun, mengambil 1-4 AED, dan sebelum ini mencuba atau menghentikan purata 7 AED lain. Kekerapan episod jatuh asas median dalam setiap kumpulan adalah 77 episod sebulan. Selepas menubuhkan kekerapan episod jatuh asas 4 minggu, pesakit rawak titrated dos mereka sepanjang tempoh pentitratan 2 minggu, diikuti oleh tempoh penyelenggaraan dos tetap 12 minggu. Pesakit yang melengkapkan Bahagian 1 layak memasuki Bahagian 2 percubaan klinikal, kajian lanjutan label terbuka yang berlangsung selama 12 bulan untuk menilai keselamatan jangka panjang, toleransi dan keberkesanan Fintepla.

Keputusan menunjukkan bahawa kajian ini memenuhi titik akhir utama: Fintepla 0.7 mg / kg / hari adalah lebih baik daripada plasebo dalam mengurangkan kekerapan kejang drop (kekerapan bulanan jatuh) berdasarkan perubahan dalam asas dan pentitratan dan tempoh rawatan penyelenggaraan. Perubahan median daripada pengurangan asas: 26.5% vs 7.8%, p=0.0012), data sangat signifikan secara statistik. Menggunakan analisis parametrik, purata kekerapan bulanan jatuh dalam kumpulan rawatan Fintepla (0.7 mg/kg/hari) dikurangkan sebanyak 26.5% berbanding dengan kumpulan plasebo (p=0.0034). Di samping itu, Fintepla (0.7 mg / kg / hari) juga menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik berbanding dengan plasebo dalam langkah-langkah keberkesanan sekunder utama, termasuk perkadaran pesakit dengan pengurangan yang bermakna secara klinikal (≥50%) dalam kekerapan jatuh ( 25.3% vs 10.3%, p = 0.0165), perkadaran pesakit yang menunjukkan peningkatan dari garis dasar dalam Skor Peningkatan Global Klinikal (CGI-I) (48.8% vs 33.8%, p = 0.0567), dan perkadaran pesakit yang menunjukkan peningkatan yang ketara dalam CGI-I dari garis dasar. Peratusan pesakit (26.3% vs 6.3%, p = 0.0007).

Satu lagi titik akhir sekunder kajian: Fintepla dos rendah (0.2 mg / kg / hari) mengurangkan kekerapan jatuh sebanyak 13.2% sebulan dari garis dasar untuk rawatan, tetapi perubahan ini tidak mencapai kepentingan statistik berbanding dengan plasebo ( p = 0.0915). Fintepla secara amnya diterima dengan baik dalam kajian ini, dengan peristiwa buruk yang konsisten dengan yang diperhatikan dalam dua kajian Fasa III syarikat sebelumnya dalam sindrom Dravet.