Inhibitor derazantinib dalam rawatan kolangiokarsinoma intrahepatik (iCCA): kadar kawalan penyakit adalah 74.8%!

Basilea Pharmaceuticals, rakan kongsi Sinovant Sciences, baru-baru ini mengumumkan data remisi terbaru kohort kajian FIDES-01 dari derazantinib ubat antikanker yang disasarkan untuk rawatan kolangiokarsinoma. Dalam kohort ini, pesakit dengan kolangiokarsinoma intrahepatik positif FGFR2 gen fGFR2 sedang dinilai untuk mengetahui kesan anti-tumor derazantinib. Data keberkesanan positif dari kohort ini mengesahkan lagi konsep klinikal derazantinib sebagai monoterapi untuk iCCA.

Derazantinib adalah perencat oral, pan-FGFR (reseptor faktor pertumbuhan fibroblas) yang kini sedang dikembangkan untuk merawat iCCA dan jenis tumor lain dengan frekuensi tinggi mutasi FGFR.

Menurut pengumuman yang dikeluarkan oleh Lunsheng Pharmaceutical, permohonan percubaan klinikal (CTA) derazantinib di China telah diluluskan secara rasmi pada akhir April 2019, yang membolehkan rawatan fusi gen FGFR2 positif dan sekurang-kurangnya rawatan sistemik lini pertama gagal diatasi atau maju cholangiocarcinoma intrahepatik (ICCA) Ujian klinikal subjek yang didaftarkan. Di peringkat global, China adalah salah satu negara dengan kejadian iCCA tertinggi.

Hasil teratas kohort kajian 1 diumumkan pada awal Februari 2021. Analisis terbaru berdasarkan pemotongan data pada April 2021 kini telah selesai, menunjukkan bahawa kadar respons objektif (ORR) meningkat dari 20.4% menjadi 21.4%, kadar kawalan penyakit (DCR) meningkat dari 72.8% menjadi 74.8%, dan kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) meningkat dari 6.6 bulan hingga 7.8 bulan, yang seterusnya menyokong keberkesanan monoterapi derazantinib yang relevan secara klinikal dalam petunjuk ini. Dalam kohort ini, derazantinib selamat dan mempunyai kesan sampingan retina, stomatitis, sindrom kaki-kaki, dan keracunan kuku yang rendah.

Pada masa ini, kohort 2 juga telah mencapai kemajuan yang baik. Kohort mendaftarkan pesakit dengan iCCA dengan mutasi atau penguatan gen FGFR2, yang telah mencapai sekitar 50% dari tujuan pendaftaran. Keputusan akhir dari kohort ini akan diumumkan pada separuh pertama 2022.

Dr. Marc Engelhardt, Ketua Pegawai Perubatan Basilea, berkata: "Kami sangat gembira dengan hasil yang lebih matang dari kumpulan pesakit pertama yang didaftarkan sepenuhnya (kohort 1) dalam kajian FIDES-01. Kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) selama 7,8 bulan adalah perencat FGFR berada dalam had atas PFS yang dilaporkan pada populasi pesakit ini. Di samping itu, derazantinib selamat. Secara keseluruhan, hasil ini menekankan manfaat dan risiko derazantinib yang bermanfaat sebagai monoterapi untuk kolangiokarsinoma."

Struktur molekul derazantinib (sumber gambar: Wikipedia)

Derazantinib dikembangkan oleh ArQule, dan Basilea memperoleh lesen untuk derazantinib dari ArQule pada bulan April 2018. Di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah, derazantinib telah diberi penunjukan ubat yatim untuk rawatan iCCA.

Derazantinib adalah perencat molekul kecil oral yang kuat dari keluarga FGFR kinase, yang mempunyai aktiviti yang kuat pada FGFR1, 2, dan 3. Oleh itu, ubat ini disebut perencat kinase pan-FGFR (pan-FGFR). FGFR kinase adalah pemacu utama percambahan, pembezaan dan penghijrahan sel. Perubahan dalam FGFR, seperti penggabungan gen, ekspresi berlebihan atau mutasi, telah dikenal pasti sebagai sasaran terapi berpotensi penting untuk pelbagai jenis barah, termasuk kolangiokarsinoma intrahepatik (iCCA), barah urothelial (pundi kencing), barah payudara, barah gastrik, dan barah paru-paru.

Literatur ilmiah semasa menunjukkan bahawa perubahan FGFR berlaku pada 5% -30% kanser ini. Di samping itu, derazantinib dapat menghalang kinase reseptor faktor 1 yang merangsang koloni (CSF1R). Isyarat yang dimediasi CSF1R sangat penting untuk mengekalkan makrofag yang mempromosikan tumor, jadi ia telah dikenal pasti sebagai sasaran potensi ubat anti-barah. Di samping itu, data praklinikal menunjukkan bahawa menyekat CSF1R dapat membuat tumor lebih responsif terhadap imunoterapi pusat pemeriksaan sel T, termasuk imunoterapi pusat pemeriksaan yang menargetkan PD-L1 / PD-1.

Cholangiocarcinoma (CCA) adalah keganasan bilier yang paling biasa dan keganasan hati kedua yang paling biasa selepas karsinoma hepatoselular (HCC). Menurut lokasi anatomi, CCA dibahagikan kepada intrahepatic (iCCA), perihepatic (pCCA) dan extrahepatic (eCCA). iCCA berasal dari sistem saluran empedu intrahepatik dan membentuk jisim intrahepatik. iCCA adalah barah yang agresif. Purata kadar kelangsungan hidup 5 tahun pesakit yang didiagnosis dengan penyakit awal hanya 15%.

Pada masa ini, Basilea sedang dalam kajian pendaftaran global (NCT03230318) untuk menilai derazantinib sebagai rawatan barisan kedua untuk pesakit iCCA positif fusi FGFR2. Di samping itu, syarikat ini juga menilai derazantinib untuk rawatan barah urothelial maju (UC) dan kanser gastrik maju dengan gen FGFR yang tidak normal.