Merck Tepmetko: Perencat MET oral pertama di dunia untuk rawatan NETC14 lompatan perubahan METex14

Merck (Merck KGaA) baru-baru ini mengumumkan bahawa Agensi Ubat Eropah (EMA) telah menerima permohonan untuk ubat anti-kanser Teppetko (tepotinib) yang disasarkan, yang merupakan perencat MET oral yang sangat selektif. Sekali sehari, ia digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan barah paru-paru sel kecil yang tidak maju (NSCLC) dengan melewatkan perubahan pada ekson 14 gen MET (METex14). Pada masa ini, FDA AS sedang melakukan tinjauan keutamaan Tepmetko melalui projek perintis kajian onkologi (RTOR) masa nyata; sebelumnya, FDA telah memberikan Tepmetko Orphan Drug Designation (ODD) dan Breakthrough Drug Designation (BTD).

Pada bulan Mac tahun ini, Tepmetko menerima kelulusan pengawalseliaan pertama&# 39 di dunia untuk rawatan pesakit dengan NSCLC yang tidak dapat disembuhkan, maju atau berulang dengan perubahan METex14. Dari segi ubat, Tepmekto 500mg sekali sehari (2 tablet 250mg).

Perlu dinyatakan bahawa Teppetko adalah perencat MET oral pertama&# 39 di dunia yang diluluskan untuk rawatan pesakit NSCLC maju dengan perubahan genetik MET. Di Jepun, Teppetko sebelumnya diberi Penunjukan Dadah Anak Yatim (ODD) dan Penunjukan SAKIGAKE (Dadah Inovatif).

Dokumen permohonan peraturan Tepmetko&# 39 berdasarkan data dari kajian VISI Tahap II utama (NCT02864992). Hingga Januari tahun ini, sejumlah 152 pesakit NSCLC dengan perubahan melompat METex telah menerima rawatan Tepmetko, dan 99 daripadanya telah ditindaklanjuti selama sekurang-kurangnya 9 bulan. Hasil kajian itu diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM) pada Mei tahun ini.

Hasil kajian menunjukkan bahawa menurut penilaian jawatankuasa kajian bebas (IRC), di antara pesakit NSCLC yang disahkan membawa perubahan METex14 dengan biopsi cair (LBx) atau biopsi tisu (TBx), kadar tindak balas objektif (ORR) rawatan Teppetko adalah 46% (95% CI: 36,57), jangka masa jangka masa tindak balas (DOR) adalah 11.1 bulan (95% CI: 7.2-NE [tidak dapat diramalkan]).

Pada 66 pesakit dalam kumpulan LBx, ORR adalah 48% (95% CI: 37-63); pada 60 pesakit dalam kumpulan TBx, ORR adalah 50% (95% CI: 37-63). 27 pesakit memperoleh hasil positif mengikut dua kaedah. Kadar remisi yang dinilai oleh penyelidik kajian adalah 56% (95% CI: 45-66), tanpa mengira rawatan pesakit&# 39 sebelumnya untuk penyakit maju atau metastatik, semuanya mempunyai kesan yang serupa. Dalam kajian ini, Teppetko ditoleransi dengan baik, dan kejadian buruk yang paling biasa (TEAE) yang berlaku semasa rawatan adalah edema periferal, mual, dan cirit-birit. TRAE mengakibatkan penghentian ubat secara kekal pada 11% pesakit.

Struktur molekul tepotinib (sumber gambar: chemicalbook.com)

Di peringkat global, barah paru-paru adalah jenis barah yang paling biasa dan penyebab utama kematian akibat barah, dengan 2 juta diagnosis dan 1.7 juta kematian setiap tahun. Pada masa ini, dalam banyak jenis kanser, terdapat tiga perubahan jalur isyarat MET (termasuk perubahan melompat METex14, penguatan MET, dan ekspresi berlebihan protein MET), yang berkaitan dengan tingkah laku agresif tumor dan prognosis klinikal yang buruk. Dianggarkan bahawa perubahan dalam jalur isyarat MET berlaku dalam 3-5% kes NSCLC.

Tepotinib adalah perencat MET kinase oral yang terdapat di Merck, yang secara kuat dan selektif dapat menghalang isyarat onkogenik yang disebabkan oleh perubahan MET (gen), termasuk perubahan melompat METex14, penguatan MET, dan ekspresi berlebihan protein MET. , Berpotensi meningkatkan prognosis pesakit tumor agresif dengan perubahan MET khusus ini. Sebagai tambahan kepada NSCLC, Merck juga secara aktif menilai tepotinib digabungkan dengan terapi baru untuk petunjuk tumor lain.

Pada bulan September 2019, FDA AS memberikan penunjukan ubat terobosan tepotinib (BTD) untuk rawatan pesakit dengan NSCLC metastatik yang telah maju setelah menerima kemoterapi yang mengandung platinum dan melakukan perubahan lompat METex14.

Pada masa ini, Merck juga menjalankan satu lagi kajian INSIGHT 2 (NCT03940703) untuk menilai kombinasi osotertibib dan Tyrosine kinase inhibitor (TKI) untuk mutasi EGFR dan MET yang telah mendapat ketahanan terhadap TGI EGFR yang diterima sebelumnya. Pesakit dengan NSCLC yang diperluas, maju tempatan atau metastatik.