Nature Sub-Journal: PI3K inhibitor akan membawa kepada wabak besar

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) secara aktif diaktifkan secara berlebihan dalam penyakit barah dan kekebalan tubuh, mendorong orang untuk mengabdikan diri untuk pengembangan perencat PI3K terapeutik. Walaupun ada masalah seperti toleransi ubat yang lemah dan ketahanan terhadap ubat-ubatan, beberapa perencat PI3K telah disetujui untuk pemasaran, dan puluhan perencat pan-PI3K subtipe selektif dan individu berada dalam tahap perkembangan klinikal. Diharapkan akan ada lebih banyak lagi di masa hadapan. Pelbagai perencat PI3K dilancarkan. Kami meramalkan bahawa bidang perencat PI3K akan melancarkan ledakan besar, dan dijangkakan ubat blockbuster akan dilancarkan di pasaran.

The Nature sub-Journal menerbitkan tinjauan penyelidikan perencat PI3K, mengumpulkan penemuan penting dalam penyelidikan klinikal untuk mempromosikan penerapan perencat PI3Kα dan PI3Kδ lebih lanjut, dan meringkaskan pelajaran dan peluang masa depan dalam bidang ini. Selain menargetkan sel barah, bukti baru menunjukkan potensi perencat PI3K dalam imunoterapi kanser. Artikel ini mengkaji penemuan penting dalam penyelidikan klinikal untuk mempromosikan penerapan perencat PI3Kα dan PI3Kδ lebih lanjut, dan meringkaskan pelajaran dan peluang masa depan dalam bidang ini.

Phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) adalah fosfatidylinositol kinase intraselular yang mempunyai aktiviti fosfatidylinositol kinase serta aktiviti kinase serine / threonine (Ser / Thr).

PI3K boleh dibahagikan kepada tiga kategori, yang mana yang paling banyak dikaji adalah PI3K jenis I. Jenis PI3K ini adalah heterodimer yang terdiri daripada subunit p85 dan subunit katalitik p110 (dikodkan oleh gen PIK3CA). Terdapat empat jenis subunit pemangkin: α, β, δ, dan γ. Antaranya, α, β, dan δ sesuai dengan subunit peraturan p85α, p85β atau p55; dan γ sesuai dengan subunit peraturan p101 dan p84 / 87. Subunit peraturan mempunyai domain SH2, yang dapat mengenali domain kinase intraselular RTK dan memicu pengaktifan subunit katalitik p110.

Dalam kajian model tumor in vitro dan xenograft, didapati bahawa perencat PI3K mempunyai kesan anti-proliferatif pada sel barah, dan bukannya sitotoksisitas; namun, tidak dapat dipastikan bahawa perencat PI3K dapat mempengaruhi sel tumor dan stroma tumor, angiogenesis, dan sistem kekebalan tubuh. Kesan gabungan menyebabkan kematian sel barah.

Bukti baru menunjukkan bahawa perencat PI3K tidak memerlukan pentadbiran berterusan. Pentadbiran sekejap tidak boleh ditoleransi dengan lebih baik, tetapi juga lebih berkesan sebagai kaedah anti-barah.

Toleransi PI3K inhibitor masih menjadi masalah. Kejadian buruk termasuk hiperglikemia, cirit-birit, ketoksikan dan jangkitan yang berkaitan dengan imun. Meningkatkan selektiviti isomer PI3K akan menjadi kunci kepada pengembangan penghambat sedemikian.

Bagi perencat PI3Kα, perkembangan utama adalah penentuan dos ubat yang lebih bertoleransi berdasarkan terapi kombinasi untuk meningkatkan kepekaan terhadap kanser payudara.

Fungsi biologi PI3Kδ lebih rumit daripada yang dijangkakan. Menghambat PI3Kδ in vivo sambil memerhatikan fenomena pengaktifan imun dan penekanan imun, yang menimbulkan cabaran untuk penghambatan PI3Kδ jangka panjang untuk merawat radang dan penyakit autoimun. Pada masa ini, tidak jelas sama ada reaksi buruk ini disebabkan oleh sebatian yang menghalang subtipe PI3K lain seperti PI3Kγ.

Pada masa ini, perencat PI3Kδ digunakan terutamanya dalam rawatan pelbagai jenis kanser termasuk keganasan sel B dan tumor pepejal. Fungsi PI3Kδ pada keganasan sel B telah disahkan, tetapi kerana ketoksikannya, perencat PI3Kδ diposisikan sebagai pilihan rawatan untuk ubat baru dan / atau kemoterapi yang baru.

Hasil kajian yang menarik bagi pesakit CLL adalah bahawa gangguan rawatan yang disebabkan oleh kejadian buruk tidak memberi kesan negatif terhadap kesan klinikal, dan sebenarnya meningkatkan keseluruhan kelangsungan hidup. Kami berspekulasi bahawa sekurang-kurangnya beberapa kejadian buruk adalah tanda-tanda mendorong tindak balas imun tuan rumah, yang dapat digunakan sebagai kesan imun anti-tumor.