Projek inclisiran ubat penurun kolesterol siRNA perintis Novartis fasa III berjaya, mengurangkan LDL-C dengan ketara!

Baru-baru ini Novartis mengumumkan bahawa hasil tiga ujian klinikal fasa III utama yang menilai ubat penurun kolesterol RNA (siRNA) kecil pertama untuk mengubati hiperlipidemia dewasa telah diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM). Ketiga-tiga percubaan mencapai titik akhir utama. Hasil kajian menunjukkan bahawa inclisiran mengurangkan LDL-C tahan lama dan berkesan setelah 2 dos suntikan subkutan dua kali setahun setelah dos awal 2 dos. Dalam 3 percubaan, inclisiran serupa dengan plasebo dalam keselamatan dan bertoleransi.

Pada masa ini, Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) dan Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA) sedang mengkaji permohonan pemasaran inclisiran untuk arteri yang menerima terapi penurunan lipid maksimum yang diterima tetapi tahap LDL-C masih meningkat Pesakit dewasa dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) atau hiperkolesterolemia keluarga heterozigot (HeFH). Sekiranya diluluskan, inclisiran akan menjadi ubat penurun kolesterol pertama dan satu-satunya dalam kategori siRNA.

inclisiran adalah ubat penurun kolesterol siRNA perintis yang dikembangkan oleh syarikat farmaseutikal The Medicines Company (TMC). Novartis mengumumkan pada bulan November 2019 bahawa ia akan memperoleh TMC dengan harga AS $ 9. 4 bilion. Transaksi berjaya diselesaikan pada bulan Januari 2020. Ketua Pegawai Eksekutif Novartis Vas Narasimhan sebelumnya mengatakan: 0010010 quot; Pemerolehan TMC dan incisiran memberi Novartis peluang unik untuk menggunakan pendekatan seperti vaksin untuk membuka lembaran baru dalam perawatan penyebab kematian utama dunia. dan kecacatan. 0010010 quot;

Penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) atau hiperkolesterolemia keluarga yang menerima standard rawatan rawatan semasa tetapi tidak memenuhi matlamat kolesterol lipoprotein berkepadatan rendah (LDL-C) dan masih menghadapi risiko kejadian kardiovaskular yang signifikan FH) Terdapat perubatan sebenar yang belum dipenuhi keperluan di kalangan pesakit. inclisran adalah rejimen ubat subkutan yang unik, dua kali setahun, digabungkan dengan lawatan doktor penjagaan kesihatan biasa (HCP), dapat meningkatkan kepatuhan pesakit dengan ASCVD atau FH, dan meningkatkan prognosis pesakit.

Kajian -ORION-10 dan kajian ORION-11: dijalankan pada pesakit dengan pesakit ASCVD (kajian ORION-10), ASCVD atau pesakit setara risiko ASCVD (ORION-11), walaupun pesakit ini menerima dos terapi penurun lipid maksimum yang boleh diterima telah meningkatkan tahap LDL-C. Dalam kajian itu, pesakit ditugaskan secara rawak untuk menerima inclisiran (300 dos mg, sekali setiap 0 dan 3 bulan, suntikan subkutan setiap 6 bulan selepas itu) atau plasebo semasa menerima maksimum yang boleh diterima sekarang dos terapi penurun lipid Selama 18 bulan.

Hasil kajian menunjukkan bahawa dalam kajian ORION - {{2}} 0 dan ORION - {{2}} {{2}}: ({{2} }) Pada {{2}} bulan ke-7 rawatan, tahap LDL-C kumpulan rawatan inclisiran setelah pembetulan plasebo dikurangkan masing-masing sebanyak 52% dan 50%; (2) Dari perawatan Dari 3 bulan pertama hingga {{2}} bulan ke-8, tahap LDL-C kumpulan rawatan inclisiran setelah pembetulan plasebo menurun sebanyak {{ 11}}% dan 49%, masing-masing. (3) Kejadian buruk yang berlaku semasa rawatan umumnya serupa pada kumpulan inclisiran dan kumpulan plasebo.

Kajian -ORION-9: dilakukan pada pesakit dengan hiperkolesterolemia keluarga heterozigot (HeFH), pesakit ini masih mempunyai tahap LDL-C yang tinggi walaupun menerima dos terapi penurun lipid maksimum yang ditoleransi. HeFH adalah penyakit genetik yang jarang berlaku yang boleh menyebabkan tahap LDL-C yang tinggi dan menyebabkan permulaan ASCVD. Dalam kajian ini, pesakit ditugaskan secara rawak untuk menerima terapi penurun lipid dos maksimum yang ditoleransi semasa mereka, sambil menerima inclisiran (300 dos mg, sekali setiap 0 dan 3 bulan, dan setiap {{9} } bulan selepas Suntikan subkutan) atau plasebo selama 18 bulan.

Hasil kajian menunjukkan bahawa: (1) Pada 1 7 bulan rawatan, tahap LDL-C yang diperbetulkan plasebo dalam kumpulan rawatan inclisiran dikurangkan sebanyak {{4}}%; (2) Dari 3 bulan hingga 1 8 bulan rawatan, kumpulan rawatan inclisiran dirawat dengan plasebo Tahap LDL-C setelah pembetulan agen dikurangkan sebanyak 45% ; (3) LDL-C dari semua genotip FH dikurangkan dengan ketara. (4) Kejadian buruk yang berlaku semasa rawatan umumnya serupa pada kumpulan inclisiran dan kumpulan plasebo.

inclisiran adalah terapi penurun kolesterol pertama dalam kategori RNA gangguan kecil (siRNA atau sir-nah), yang mensasarkan subtilisin proprotein convertase 9 (PCSK 9), yang merupakan mekanisme utama untuk tubuh untuk mengatur LDL-C. PCSK 9 protein dapat mengurangkan kemampuan hati 0010010 # 3 9; membersihkan kolesterol rendah lipoprotein (LDL-C) dari darah, dan LDL-C diakui sebagai faktor risiko utama penyakit kardiovaskular (CVD). Sasaran PCSK 9 memberikan model rawatan yang sama sekali baru terhadap LDL-C dan dianggap sebagai kemajuan terbesar dalam bidang penurunan lipid selepas statin (seperti Lipitor).

Hingga kini, dua ubat antibodi monoklonal yang menargetkan penghambatan protein PCSK 9 telah disetujui untuk pemasaran, iaitu Amgen 0010010 # 39; Repatha dan Sanofi / Regeneron 0010010 # 39; Praluen. Tidak seperti ubat perencat PCSK antibodi monoklonal, sebagai ubat RNAi, inclisiran berfungsi dengan menghentikan secara langsung penghasilan protein PCSK 9 di hati. inclisiran adalah siRNA yang menggunakan proses semula jadi gangguan RNA manusia untuk bergabung dengan mRNA yang mengekodkan protein PCSK 9 , yang mengurangkan tahap mRNA dan mencegah hati menghasilkan protein PCSK 9 melalui gangguan RNA, dengan itu meningkatkan keupayaan hati untuk membuang LDL-C dari darah, dan Untuk mengurangkan tahap LDL-C.

Pada masa ini, inclisiran sedang dalam pengembangan klinikal fasa III, menilai kemampuan rawatan dos dua kali setahun untuk mengurangkan LDL-C. inclisiran dibangunkan oleh Alnylam Pharmaceuticals menggunakan teknologi konjugasi ESC-GalNAc kimia ditingkatkan dan stabil miliknya. Teknologi ini dapat mengubah GalNAc secara kimia pada serpihan RNA untuk meningkatkan kestabilan dan mempromosikan penyampaian ubat yang disasarkan pada hati. Syarikat Ubat (TMC) menandatangani perjanjian lesen dan kerjasama dengan Alnylam, dan memperoleh hak pengembangan, pengeluaran dan pengkomersialan global inclisiran.

Walaupun ketinggalan dengan perencat PCSK yang lain, tempoh penyelenggaraan inclisiran hanya memerlukan dua pentadbiran subkutan setiap tahun, yang menjadikannya peluang penembusan pasaran yang baik di pasaran ubat penurun kolesterol. Credit Suisse sebelumnya meramalkan bahawa penjualan tahunan global sebanyak 0010010 # 39 dalam 2024 akan mencapai $ 1. 13 bilion.