Data terkini Pfizer PF-06939926: ekspresi stabil protein, peningkatan fungsi otot

Pfizer baru-baru ini mengeluarkan data klinikal terbaru percubaan klinikal Fasa Ib mengenai terapi gen Duchenne muscular dystrophy (DMD) pada perjumpaan maya mesyuarat tahunan American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT). Data awal dari 9 kanak-kanak lelaki DMD ambulatori menunjukkan bahawa terapi infus intravena PF-06939926 mempunyai keselamatan yang baik, keberkesanan yang menggalakkan, dan peristiwa keselamatan yang dapat dikendalikan.

Dari segi pelbagai titik akhir yang berkaitan dengan keberkesanan yang diukur pada titik waktu 12 bulan selepas infus, rawatan PF-06939926 menunjukkan peningkatan yang signifikan dan signifikan secara statistik, termasuk tahap ekspresi mini dystrophin, skor Skala Penilaian Fungsi Bergerak Polaris (NSAA) telah bertambah baik, yang merupakan kaedah terbukti untuk mengukur fungsi otot.

DMD adalah penyakit yang berkaitan dengan X yang menghancurkan dan mengancam nyawa yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengekstraksi distrofin, yang diperlukan untuk menjaga kestabilan dan fungsi membran otot. Pesakit DMD' degenerasi otot secara beransur-ansur merosot seiring bertambahnya usia, dan mereka memerlukan bantuan kerusi roda pada usia remaja mereka. Malangnya, pesakit ini biasanya mati kerana penyakit pada usia dua puluhan. Dianggarkan terdapat kira-kira 10, 000 hingga 12, 000 pesakit DMD di Amerika Syarikat.

Dr. Seng Cheng, Ketua Pegawai Saintifik Unit Penyelidikan Penyakit Langka Pfizer, mengatakan:" Berdasarkan data keberkesanan awal yang menggalakkan dan peristiwa keselamatan yang dapat dikawal yang diperhatikan dalam kajian Fasa Ib, kami percaya kami mungkin membawa potensi kepada anak lelaki DMD. terapi. DMD adalah penyakit yang dahsyat dengan keperluan perubatan yang tidak dapat dipenuhi. Kami memajukan projek Tahap III secepat mungkin. Selepas persetujuan peraturan, kami merancang untuk memulakan rawatan pesakit DMD dalam percubaan Tahap III pada separuh kedua 2020. Projek kami berpotensi untuk menjadi percubaan terapi gen DMD fasa III pertama menggunakan proses pembuatan skala komersial. Sekiranya projek itu berjaya, kapasiti pengeluaran ini diharapkan dapat membantu kita membawa ubat ini dengan cepat kepada pesakit setelah mendapat persetujuan peraturan."

Distrofi otot Duchenne (DMD) adalah penyakit genetik yang serius yang dicirikan oleh degenerasi dan kelemahan otot yang progresif. Gejala biasanya muncul pada awal kanak-kanak berumur 3-5 tahun. Penyakit ini terutamanya menyerang kanak-kanak lelaki. Kelemahan otot boleh bermula seawal usia 3 tahun, yang pertama mempengaruhi otot pinggul, pelvis, paha dan bahu, dan kemudian mempengaruhi otot rangka lengan, kaki dan batang badan. Pada usia remaja, pesakit sering kehilangan kemampuan untuk berjalan, dan otot jantung dan pernafasan terjejas, akhirnya menyebabkan kematian pramatang. DMD adalah distrofi otot yang paling biasa di dunia, dengan DMD berlaku pada 1 pada 3500-5000 kelahiran hidup.

Budak DMD pertama yang menerima rawatan pf-06939926

Sumber gambar: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 adalah jenis virus yang berkaitan dengan adeno rekombinan penyiasatan 9 (AAV 9) yang membawa versi terpotong atau dipendekkan gen distrofin manusia (distrofin mini) yang dikendalikan oleh penganjur khusus otot manusia. Kerana AAV 9 kapsid berpotensi menargetkan tisu otot, ia dipilih sebagai pembawa.

Pada 2018, Pfizer melancarkan kajian dos multi-pusat fasa Ib, label terbuka, tidak rawak, meningkat mengenai infus tunggal intravena PF-06939926. Tujuan kajian ini adalah untuk menilai keselamatan dan toleransi PF-06939926. Tujuan lain termasuk ekspresi dan pengedaran protein distrofi otot dan penilaian kekuatan, kualiti, dan fungsi otot.

Data yang diberikan pada perjumpaan maya ASGCT ini merangkumi hasil kajian 9 kanak-kanak lelaki ambulatori dengan DMD berumur 6-12 tahun (usia rata-rata: 8 tahun). Daripada 9 pesakit ini, 3 menerima 1 E 14 vektor genom / kg berat badan (vg / kg) (dianggap sebagai dos rendah) sebagai infus intravena tunggal PF-06939926, dan yang lain 6 menerima 3 E 14 vg / kg (dianggap sebagai dos tinggi) Infusi intravena sekali sahaja.

Hasil keselamatan awal:

Titik akhir utama kajian fasa Ib adalah untuk menilai keselamatan dan toleransi budak lelaki DMD dalam tempoh 12 bulan rawatan PF-06939926. Berdasarkan data setakat ini, kejadian buruk yang paling biasa yang disyaki berkaitan dengan PF-06939926 (AE, berlaku di> 40% pesakit) termasuk muntah, mual, penurunan selera makan, dan demam. Tidak ada bukti protein anti-distrofi yang relevan secara klinikal atau fungsi hati yang tidak normal seperti yang ditentukan oleh rejimen glukokortikoid harian.

Dari 9 pesakit, 3 kejadian buruk yang serius (SAE) dilaporkan pada 14 hari pertama selepas pemberian dos, yang 1 JIMAT lebih banyak daripada Pfizer&# {{4 kemas kini sebelumnya}}. Yang penting, setiap SAE diselesaikan sepenuhnya dan semua pesakit menunjukkan prestasi yang baik semasa lawatan klinikal terakhir. Kes pertama kegagalan pernafasan akut yang teruk termasuk muntah berterusan yang menyebabkan dehidrasi, memerlukan antiemetik intravena dan suplemen cecair. Kes kedua SAE melibatkan kecederaan buah pinggang akut dengan pengaktifan pelengkap seperti sindrom urolik hemolitik (aHUS), yang memerlukan rawatan hemodialisis dan eculizumab. Kes SAE yang paling baru melibatkan trombositopenia dan pengaktifan pelengkap seperti HHUS, memerlukan transfusi platelet dan terapi eculizumab. Berdasarkan pemerhatian keselamatan selama proses penyelidikan, Pfizer menyemak semula protokol penyelidikan klinikal dan memasukkan lebih banyak sistem pemantauan dan pengurusan, yang membantu intervensi dan pengampunan yang cepat dalam SAE ketiga.

Hasil titik akhir sekunder dan penerokaan

Titik akhir kajian klinikal merangkumi kromatografi cecair-spektrometri massa (LCMS) untuk mengukur kepekatan protein distrofin dan imunofluoresensi untuk mengukur taburan pada serat otot.

(1) Kepekatan protein distrofin

Dalam keadaan sihat atau GG;&normal; otot, atau otot tanpa penyakit yang diketahui, kepekatan distrofin sangat berbeza antara sampel dan individu, dan pada masa ini tidak ada standard industri untuk menentukan GG;&normal; tahap. Dari segi sejarah, kepekatan protein distrofin telah diukur oleh Western Blot. Walau bagaimanapun, kerana keterbatasan kaedah ini, Pfizer menggunakan kepakaran dalamannya dalam kuantifikasi protein spektrometri massa imunoafiniti untuk mengembangkan kaedah pengesanan proprietari untuk mengukur kepekatan protein distrofi otot dengan julat dinamik yang luas dan Pemboleh ubah yang rendah. Kaedah analisis LCMS baru ini adalah kaedah analisis kromatografi cecair imunoafiniti yang diperkaya antibodi anti-peptida-spektrometri massa tandem (IA-LCMS / MS) yang telah disahkan oleh Pfizer pada spesies dan tisu manusia praklinikal, dan Bincangkan dengan Makanan dan Dadah AS Pentadbiran (FDA).

Dengan menggunakan analisis LCMS, kepekatan protein distrofin normal ditentukan untuk membandingkan pesakit' hasil titik akhir sekunder.&ini;&normal; tahap rujukan berdasarkan biopsi otot rangka dari sampel 60 anak-anak' Dalam percubaan fasa Ib, hasil baru biopsi otot terbuka bisep pada 3 pesakit dalam kohort dosis rendah menunjukkan bahawa peratusan purata protein distrofi otot normal pada 2 bulan adalah {{{{{ 13}}}}. 0%. Dalam kohort dos tinggi, peratusan purata protein distrofi otot normal pada 12 bulan pada 3 pesakit dengan data 12 bulan adalah 51. 6%. Terdapat perbezaan yang signifikan antara kedua-dua kumpulan sebelum dan selepas rawatan (p< 0.="" 005="" [n="9]" pada="" 2="" bulan,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" pada="" 12="" bulan).="" peningkatan="" tahap="" distrofin="" yang="" diperhatikan="" pada="" 2="" bulan="" biasanya="" berterusan="" pada="" 12="" bulan,="" dan="" 5="" daripada="" 6="" kanak-kanak="" lelaki="" menunjukkan="" kepekatan="" protein="" distrofi="" mikromuskular="" antara="" bulan="" 2="" dan="" 12="" mata="" masa="" bulan="">

(2) Pembahagian protein distrofi otot

Hasil baru dari biopsi otot terbuka dengan dua tahap bisep dosis menggunakan platform digital yang dikemas kini, dan analisis menggunakan algoritma pencitraan kuantitatif baru yang menunjukkan imunofluoresensi protein distrofin untuk mengekspresikan serat otot pengukuran proporsional distrofin. Di antara 3 pesakit dalam kumpulan dos rendah, purata peratusan serat positif adalah {{{{6}}}}. 5% pada {{4 }} bulan dan 21. {{6}}% pada 1 {{6}} bulan. Di antara 6 pesakit dalam kumpulan dos tinggi, peratusan purata serat positif pada {{4}} bulan adalah 48. 4%. Dalam kumpulan dos tinggi, 3 pesakit dengan data 1 {{6}} - bulan mempunyai peratusan purata serat positif pada 1 {{6}} bulan {{3 }} 0. 6%.

(3) Penilaian fungsional

Dalam kajian ini, penilaian fungsional dianggap eksploratif, kerana jumlah pesakit yang dirancang dalam kajian label terbuka kecil dan ada risiko berat sebelah. Walau bagaimanapun, hasil awal Skala Penilaian Fungsi Pergerakan Polaris (NSAA) diperoleh untuk 6 pesakit yang diikuti sekurang-kurangnya 1 tahun, di mana 3 pesakit menerima PF- dos rendah 06939926 dan 3 pesakit menerima dos tinggi PF-06939926. Walaupun skor NSAA sejarah semula jadi asas berubah-ubah, skor pesakit DMD yang berusia lebih dari 6 tahun biasanya stabil atau menurun, dan kadar perkembangannya berkaitan dengan usia dan fungsi asas. Pangkalan Data Sejarah Alam British (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​melaporkan model ini. Berbanding dengan skor kumpulan kawalan luaran yang bebas, pesakit dalam kajian Pfizer Phase Ib mengalami peningkatan fungsional yang signifikan dalam skor NSAA dari peringkat awal selepas satu tahun; kumpulan kawalan luaran bebas berasal dari percubaan klinikal sebelumnya yang melibatkan kanak-kanak lelaki DMD secara khusus dipadankan mengikut umur, berat badan dan fungsi (data khusus: skor keseluruhan NSAA median dalam kumpulan plasebo luaran menurun sebanyak 4 mata [N= 61], sementara skor keseluruhan pesakit tahap Ib meningkat sebanyak 3. 5 mata [N= 6], p=0. 003).

Analisis eksplorasi kedua menggunakan MRI menunjukkan bahawa kandungan lemak paha pada anak lelaki yang menerima rawatan dosis tinggi 12 bulan setelah rawatan menurun. Kanak-kanak lelaki dengan DMD biasanya menunjukkan kehilangan kontraktil atau otot tanpa lemak dan digantikan dengan tisu lemak dan berserat. Dalam kajian ini, kanak-kanak lelaki dalam kumpulan rawatan dosis tinggi telah menurunkan kadar lemak berbanding dengan kumpulan plasebo luaran, menunjukkan bahawa terapi gen dapat meningkatkan kesihatan dan kualiti serat otot kanak-kanak lelaki ini. Tidak ada penurunan kandungan lemak pada kumpulan dosis rendah.

Dr. Seng Cheng, Ketua Pegawai Ilmiah Unit Penyelidikan Penyakit Langka Pfizer, mengatakan: "Bersama-sama, kami percaya data ini menyokong pandangan bahawa rawatan dengan 3 E 14 vg / kg di PF-06939926 boleh mengakibatkan ekspresi tahap terapi protein distrofi otot kecil yang berpotensi terapeutik, yang dapat diterjemahkan menjadi peningkatan yang dapat diukur dalam fungsi otot dan kesihatan pesakit DMD. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada semua pesakit, keluarga mereka, penyelidik, penyiasat, doktor lain, dan organisasi advokasi atas bantuan mereka dalam mempromosikan Duchenne otot distrofi Semangat, kepakaran, dan input dalam penyelidikan klinikal dan kejururawatan di komuniti.