Amgen Lumakras Mempunyai Khasiat Yang Kuat dalam Merawat KRAS G12C Mutant Lung Cancer

Amgen baru-baru ini mengumumkan pada pertemuan tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 bahawa ubat antikanker Lumakras (sotorasi) untuk rawatan tumor KRAS G12C tumor pepejal positif dalam kajian Fasa 2 CodeBreaK 100 mengenai kanser paru-paru sel kecil (NSCLC) Data survival keseluruhan (OS), data remisi, data subkelompok, dan data analisis biomarker kohort.

Data ini berasal dari 124 pesakit yang dapat dinilai, yang kebanyakannya (81%) sebelumnya telah menerima kemoterapi berasaskan platinum dan imunoterapi PD-1 / PD-L1. Sehingga pemotongan data (15 Mac 2021), susulan median adalah 15.3 bulan, dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) adalah 12.5 bulan. Kadar tindak balas objektif (ORR) adalah 37.1%, tempoh tindak balas (DOR) adalah 11.1 bulan, dan kadar kawalan penyakit (DCR) adalah 80.6%. Sebanyak 4 pesakit mencapai remisi lengkap (CR) dan 42 pesakit mencapai remisi separa (PR).

Analisis penerokaan menunjukkan bahawa tindak balas tumor yang konsisten terhadap Lumakras diperhatikan dalam serangkaian subkumpulan biomarker, termasuk subkelompok pesakit yang dikelompokkan berdasarkan tahap ekspresi PD-L1 awal dan subkelompok pesakit dengan mutasi STK11. Dalam subkumpulan pesakit yang dikelompokkan oleh ekspresi PD-L1 awal (n=86), tindak balas dan penyusutan tumor diperhatikan di semua tahap ekspresi PD-L1 awal, dan kadar remisi kumpulan negatif PD-L1 adalah 48 % (TPS< 1%).="" keberkesanan="" lumakras="" yang="" meningkat="" diperhatikan="" pada="" kumpulan="" mutan="" stk11="" jenis="" keap1="" liar="" (n="22)." kelangsungan="" hidup="" bebas="" kemajuan="" (pfs)="" adalah="" 11.0="" bulan,="" dan="" os="" median="" adalah="" 15.3="">

Data di atas telah diterbitkan dalam" New England Journal of Medicine" pada masa yang sama. Pengarang pertama artikel itu, Dr. Ferdinandos Skoulidis, Penolong Profesor Onkologi Dada / Kepala dan Leher di Pusat Kanser MD University of Texas, Anderson, berkata:" Lumakras adalah perencat KRASG12C pertama yang menunjukkan keseluruhan manfaat survival. Data ini mewakili KRAS G12C. Kemajuan utama untuk NSCLC mutan. Dalam kes ini, keberkesanan program penjagaan standard tidak optimum. KRAS selalu menjadi salah satu sasaran terapeutik yang paling mencabar dalam penyelidikan kanser, dan perubahan dalam praktik ini mengakibatkan mereka yang belum pernah menjadi sasaran sebelumnya. Memberi harapan kepada pesakit dengan mutasi pilihan rawatan KRAS G12C."

Lumakras adalah perencat KRASG12C yang telah diluluskan oleh FDA AS pada 28 Mei tahun ini untuk rawatan mutasi KRAS G12C, non-radang maju atau metastatik yang sebelumnya telah menerima sekurang-kurangnya satu kaedah terapi sistemik dan kaedah ujian yang diluluskan oleh FDA. Pesakit dewasa dengan barah paru-paru sel kecil (NSCLC).

Perlu dinyatakan bahawa Lumakras adalah terapi sasaran KRAS pertama yang diluluskan setelah hampir 40 tahun penyelidikan. Ini adalah sasaran pertama dan satu-satunya yang diluluskan untuk rawatan pesakit NSCLC maju atau metastatik tempatan dengan mutasi KRAS G12C. Untuk terapi. Terdapat 2.2 juta kes barah paru-paru yang baru didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun, dan NSCLC menyumbang kira-kira 84%. Mutasi KRAS menyumbang sekitar 25% mutasi NSCLC; antaranya, KRAS G12C adalah salah satu mutasi pemacu yang paling biasa di NSCLC, dan kini telah menjadi" sasaran. Di Amerika Syarikat, kira-kira 13% pesakit NSCLC bukan skuamosa membawa mutasi KRAS G12C.

Bahan farmaseutikal aktif Lumakras adalah sotorasi, yang merupakan perencat KRAS G12C pertama yang memasuki perkembangan klinikal. Pada awal bulan Disember 2020, FDA AS telah memberikan sotorasi B Breakthrough Drug Qualification (BTD) dan Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Pada akhir Januari 2021, sotorasi telah dianugerahkan Breakthrough Therapy Drug qualification oleh Center for Drug Evaluation (CDE) National Medical Product Administration (NMPA) China. Ini adalah kali pertama Amgen mengemukakan" terapi terapi penembusan" permohonan pensijilan di China, dan ia juga merupakan&pertama; ubat terapi terobosan" permohonan pensijilan kerana mencapai kerjasama strategik dengan BeiGene.

struktur kimia sotorasib (AMG510)

KRAS G12C adalah mutasi KRAS yang paling biasa di NSCLC. Di Amerika Syarikat, kira-kira 13% pesakit adenokarsinoma NSCLC mempunyai mutasi KRAS G12C, dan kira-kira 25,000 pesakit baru didiagnosis sebagai NSCLC dengan mutasi KRAS G12C setiap tahun. Bagi pesakit dengan KRAS G12C mutan NSCLC yang telah gagal rawatan lini pertama, pilihan rawatan sangat terhad dan terdapat keperluan perubatan yang sangat tidak terpenuhi. Bagi pesakit NSCLC mutan KRAS G12C barisan kedua, kesan rawatan semasa tidak ideal, kadar remisi adalah 9-18%, dan kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) hanya sekitar 4 bulan.

KRAS adalah salah satu onkogen pertama yang dijumpai. Mutasinya terdapat pada sekitar seperempat tumor manusia. Ini adalah salah satu sasaran yang paling jelas dalam bidang pengembangan ubat onkologi. Sayangnya, di sebalik prospek yang menjanjikan, KRAS hampir tidak dapat menaklukkannya sejak sekian lama. Ini kerana protein adalah struktur yang hampir tidak berbentuk tanpa bola tanpa laman pengikat yang jelas, dan sukar untuk mensintesis laman pengikat yang disasarkan. Dan menghalang sebatian aktif. Ini juga menjadikan KRAS sebagai sinonim untuk" tidak dapat mengedar" sasaran dalam bidang penyelidikan dan pengembangan ubat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu perencat molekul kecil pertama yang berjaya mensasarkan KRAS dan memasuki perkembangan klinikal manusia. Ia dapat mensasarkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasi secara khusus dan tidak dapat dibendung menghalang aktiviti pro-percambahannya dengan mengunci protein KRAS mutan G12C dalam keadaan mengikat KDNK yang tidak diaktifkan.

Dengan mengembangkan sotorasi, Amgen telah menempuh salah satu cabaran paling berat dalam penyelidikan barah dalam 40 tahun terakhir. Sotorasib adalah perencat KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Pada masa ini, CodeBreaK, projek klinikal yang paling luas, sedang dijelajahi dalam 10 kombinasi ubat di 4 benua di seluruh dunia. Dalam lebih dari 2 tahun, projek CodeBreaK juga telah menetapkan kumpulan data klinikal yang paling mendalam, dan telah melakukan penyelidikan pada lebih dari 800 pesakit dengan 13 jenis tumor.