Lumykras Amgen (sotorasib) Diluluskan Oleh EU: Keberkesanan kuat dalam Rawatan Kanser Paru-paru KraS G12C Mutant!

Amgen (AMGEN) baru-baru ini mengumumkan bahawa Suruhanjaya Eropah (EC) telah memberikan kelulusan bersyarat kepada ubat antikanser yang disasarkan Lumykras (sotorasib): ubat itu adalah perencat KRASG12C pertama dalam kelas untuk rawatan pesakit dewasa yang diterima sebelum ini dengan kanser paru-paru sel kecil (NSCLC) maju yang menyimpan mutasi KRAS G12C dengan perkembangan penyakit selepas sekurang-kurangnya satu terapi sistemik. Kelulusan berterusan untuk petunjuk ini akan bergantung kepada pengesahan dan penerangan manfaat klinikal dalam ujian klinikal pengesahan.

Perlu disebutkan bahawa Lumykras adalah terapi pertama yang disasarkan di EU untuk mutasi KRAS G12C, yang merupakan salah satu biomarker yang paling biasa di NSCLC. Dianggarkan bahawa kira-kira 13-15% pesakit NSCLC Eropah membawa mutasi KRAS G12C.

Sotorasib, perencat KRAS G12C pertama yang memasuki pembangunan klinikal, telah diluluskan oleh FDA A.S. pada bulan Mei 2021 (nama perdagangan Lumakras) untuk rawatan pesakit yang telah menerima sekurang-kurangnya satu terapi sistemik sebelumnya yang disahkan oleh pesakit dewasa assay yang diluluskan oleh FDA dengan KRAS G12C-bermutasi, maju tempatan atau metastatik NSCLC. Dalam ujian klinikal, rawatan sotorasib menunjukkan aktiviti antikanser yang cepat, mendalam, dan tahan lama dengan profil risiko manfaat positif.

Sehingga kini, sotorasib telah diluluskan di 35 negara di seluruh dunia. Di China, sotorasib disenaraikan sebagai "terapi breakthrough" oleh Pusat Penilaian Dadah (CDE) Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan (NMPA) pada Februari 2021. Penamaan ini adalah untuk rawatan pesakit dengan NSCLC maju atau metastatik tempatan yang menyimpan mutasi KRAS G12C yang telah menerima sekurang-kurangnya satu terapi sistemik sebelumnya.

Terutama, Lumakras adalah terapi pertama yang disasarkan KRAS yang diluluskan selepas hampir 40 tahun penyelidikan, dan sasaran pertama dan satu-satunya yang diluluskan untuk rawatan pesakit dengan NSCLC maju atau metastatik tempatan yang menyimpan mutasi KRAS G12C untuk terapi. NSCLC adalah jenis kanser paru-paru yang paling biasa, merangkumi kira-kira 84% daripada 2.2 juta kes kanser paru-paru yang baru didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun. KRAS mutasi, mutasi pemandu yang paling biasa di NSCLC, kini menjadi sasaran "druggable". Mutasi KRAS menyumbang kira-kira 25% mutasi NSCLC; antaranya, KRAS G12C adalah jenis mutasi KRAS yang paling biasa di NSCLC. Kira-kira 13% pesakit NSCLC yang tidak squamous membawa mutasi KRAS G12C.

Kelulusan EU adalah berdasarkan hasil positif dari kohort pesakit dengan NSCLC maju dalam kajian KodBreaK 100 Fasa 2. Kajian ini adalah percubaan klinikal terbesar setakat ini dalam populasi pesakit dengan mutasi KRAS G12C. Data dari kohort 124 pesakit dengan NSCLC yang positif mutasi KRAS G12C yang penyakitnya telah berkembang berikutan imunoterapi dan / atau kemoterapi menunjukkan bahawa Lumakras adalah berkesan dan diterima dengan baik.

Dalam kohort ini, pesakit yang dirawat dengan Lumakras 960 mg secara lisan sekali sehari mempunyai kadar tindak balas objektif (ORR) sebanyak 37.1% (95%CI: 28.6-46.2), tempoh median tindak balas (DoR) 11.1 bulan, dan kadar kawalan penyakit ( DCR) adalah 80.6%, dan median keseluruhan survival (mOS) adalah 12.5 bulan. Kesan sampingan yang paling biasa adalah cirit-birit (34%), loya (25%), dan keletihan (21%). Yang paling biasa serius (gred ≥3) kesan sampingan telah meningkat alanine aminotransferase (ALT; 5%), meningkat aspartate aminotransferase (AST; 4%), dan cirit-birit (4%).

Formula struktur kimia sotorasib (AMG510)

Salah satu oncogen pertama yang ditemui, KRAS bermutasi dalam kira-kira seperempat tumor manusia dan merupakan salah satu sasaran yang paling jelas dalam pembangunan ubat onkologi. Walau bagaimanapun, malangnya, walaupun prospek yang memberangsangkan, KRAS hampir mustahil untuk diatasi untuk masa yang lama. Ini disebabkan oleh fakta bahawa protein adalah struktur yang tidak ber ciri, hampir sfera tanpa tapak mengikat yang jelas. Adalah sukar untuk mensintesis sebatian aktif yang mengikat dan perencatan yang disasarkan. Ini juga menjadikan KRAS sinonim dengan sasaran "tidak bertanggable" dalam bidang pembangunan ubat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu perencat kecil-molecule pertama yang berjaya menyasarkan KRAS dan memasuki pembangunan klinikal manusia. Ia boleh menyasarkan dan menghalang protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan tidak dapat dipulihkan menghalang aktiviti pro-proliferative protein KRAS mutan G12C dengan menguncinya dalam keadaan KDNK yang tidak aktif.

Dengan membangunkan sotorasib, Amgen telah melakukan salah satu cabaran yang paling sukar dalam penyelidikan kanser dalam tempoh 40 tahun yang lalu. sotorasib adalah perencat KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Pada masa ini, Amgen sedang memajukan program pembangunan perencat KRASG12C global terbesar dan paling luas pada kadar yang tiada tandingannya, meneroka lebih daripada 10 kombinasi ubat dengan tapak percubaan klinikal yang merangkumi lima benua. Sehingga kini, Lumakras/Lumykras telah merawat lebih daripada 3,000 pesakit di seluruh dunia melalui program pembangunan klinikal dan penggunaan komersial.