AstraZeneca Kinase Inhibitor Koselugo (selumetinib) Mempunyai Kesan Penting Dan Terus Mengecilkan Volume Tumor

Baru-baru ini, label terbuka II AstraZeneca mensasarkan ubat antikanker Koselugo (selumetinib) untuk rawatan simptomatik, neurofibroma plexiform (PN) yang tidak dapat dirawat pada pesakit pediatrik dengan jenis neurofibromatosis 1 (NF 1) Percubaan SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) diterbitkan dalam talian di New England Journal of Medicine (NEJM). Tajuk artikel adalah: Selumetinib pada Kanak-kanak dengan Neurofibromas Plexiform yang tidak dapat dikendalikan.

NF 1 adalah penyakit genetik sistem saraf yang menyebabkan tumor tumbuh pada saraf. Tumor ini (neurofibroma plexiform) boleh tumbuh di mana sahaja di badan, termasuk muka, anggota badan, sekitar tulang belakang, dan kawasan di dalam badan yang boleh mempengaruhi organ. Gejala yang berkaitan dengan neurofibromatosis yang paling biasa termasuk disfungsi, disfungsi motorik, dan sakit. Data dari percubaan SPRINT Stratum 1 menunjukkan bahawa rawatan Koselugo mempunyai manfaat klinikal yang signifikan bagi pesakit, yang dapat terus mengurangkan jumlah tumor, melegakan kesakitan, meningkatkan fungsi harian dan keseluruhan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan.

Koselugo adalah perencat kinase oral baru yang telah diluluskan oleh FDA AS pada pertengahan April tahun ini. Ia digunakan untuk pesakit pediatrik dengan jenis neurofibromatosis {{1}} (NF 1) berumur 2 tahun atau lebih tua untuk merawat NF 1 - Neurofibromatosis plexicomatic dan gejala yang tidak dapat dikendalikan. (PN). Perlu dinyatakan bahawa Koselugo adalah ubat pertama yang diluluskan oleh FDA AS untuk merawat NF 1. Sebelumnya, Koselugo dianugerahkan kelayakan ubat yatim (ODD) dan kelayakan ubat terobosan (BTD) untuk rawatan NF 1. Koselugo adalah perencat kinase, yang bermaksud ia bertindak melalui enzim utama, sehingga mencegah pertumbuhan sel tumor.

Plexus neurofibroma (PN) (Sumber gambar: cancerworld.info)

NF 1 adalah penyakit jarang yang melemahkan, progresif, dan sering menyebabkan kecacatan. Penyakit ini biasanya bermula pada awal usia dan disebabkan oleh mutasi atau kecacatan pada gen tertentu. NF 1 biasanya didiagnosis pada awal kanak-kanak. NF 1 berlaku pada kira-kira satu dari 3, 000 bayi dan dicirikan oleh perubahan warna kulit (pigmentasi), kerosakan saraf dan tulang, dan risiko terkena tumor jinak dan ganas sepanjang hayat. {{ 3}} 0% hingga 50% pesakit dengan NF 1 mempunyai satu atau lebih neurofibromas plexiform (PN). Rawatan utama untuk PN adalah pembedahan reseksi. Malangnya, kerana lokasi atau jumlah tumor ini, banyak pesakit tidak sesuai untuk menjalani pembedahan. Di samping itu, NP biasanya berulang selepas pembedahan yang optimum dan oleh itu mewakili bidang penting di mana keperluan perubatan tidak dipenuhi.

Percubaan SPRINT Stratum 1 ditaja oleh Program Penilaian Terapi Kanser National Cancer Institute (NCI) (CTEP). Percubaan ini mendaftarkan 50 pesakit pediatrik (usia rata-rata 10. 2 tahun, berkisar: {{4}}. 5-17. 4). Anak-anak ini mempunyai NF 1 Dan PN yang tidak dapat dikendalikan (ditakrifkan sebagai PN yang tidak dapat dikeluarkan sepenuhnya tetapi tidak menimbulkan risiko serius bagi pesakit). Gejala yang berkaitan dengan neurofibromatosis yang paling biasa adalah kecacatan (4 4 kes), disfungsi motor (33 kes), dan kesakitan (26 kes). Dalam percubaan, pesakit mengambil Koselugo 25 mg / m 2 (dos yang disarankan yang disetujui) dua kali sehari sehingga keadaannya memburuk atau reaksi buruk yang tidak dapat diterima berlaku. Selama tempoh percubaan, perubahan jumlah tumor pesakit dan gejala penyakit yang berkaitan dengan tumor dinilai secara rutin, dan kadar tindak balas keseluruhan (ORR) ditentukan, yang didefinisikan sebagai: { {4}} - 6 bulan oleh MRI disahkan pengurangan sepenuhnya atau sebahagian (pengurangan jumlah tumor PN ≥ 20%).

Data yang diterbitkan di NEJM menunjukkan bahawa pada bulan Mac 29, 2019, 35 dari 50 pesakit telah mengesahkan pengampunan, iaitu, jumlah kadar remisi (ORR) Koselugo dua kali monoterapi oral setiap hari adalah 70% (n= 35 / 50), semua pesakit mengalami remisi separa (PR). Dari 35 pesakit dengan pengampunan yang disahkan, 28 (80%) menunjukkan pengampunan yang berterusan (tempoh remisi ≥ 1 tahun). Sebagai tambahan,

Percubaan ini juga menilai kesan Koselugo terhadap hasil klinikal lain, termasuk perubahan kecacatan, gejala, dan gangguan fungsi yang berkaitan dengan PN. Walaupun saiz sampel kecil pesakit menilai setiap morbiditi yang berkaitan dengan PN (seperti kecacatan, kesakitan, kekuatan dan masalah mobiliti, mampatan saluran udara, gangguan penglihatan, dan disfungsi pundi kencing atau usus), kekurangan, gejala, dan fungsi yang berkaitan dengan PN semasa rawatan. kerosakan juga menunjukkan peningkatan.

Khususnya: Setelah 1 tahun rawatan, skor intensiti kesakitan tumor pesakit menurun secara purata sebanyak 2 mata, yang dianggap mengalami peningkatan yang signifikan secara klinikal. Selain itu, fungsi harian (38% dan 50%, masing-masing) dan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan keseluruhan (masing-masing 48% dan 58%) dan kekuatan (56%) dan jangkauan gerakan (38%) dalam laporan anak-anak dan laporan orang tua. Hasilnya, peningkatan signifikan klinikal juga diperhatikan.

Pada tindak lanjut 3 tahun, kadar kelangsungan hidup bebas penyakit dalam kumpulan rawatan Koselugo adalah 84%, dibandingkan dengan 15% dalam kumpulan kawalan sejarah semula jadi. Semasa percubaan, 5 pesakit menghentikan rawatan kerana kemungkinan kesan toksik yang berkaitan dengan Koselugo, dan 6 pesakit merosot. Reaksi toksik yang paling biasa adalah mual, muntah, cirit-birit, peningkatan asimtomatik dalam tahap kreatin fosfokinase, ruam seperti jerawat, paronychia.

Bahan farmaseutikal aktif Koselugo 0010010 # 39 ialah selumetinib, yang merupakan perencat kinase oral, kuat dan selektif MEK 1 / 2 . Gen NF 1 menyandikan neurofibromin (neurofibromin), yang secara negatif mengatur laluan RAS / MAPK dan membantu mengawal pertumbuhan, pembezaan, dan kelangsungan hidup sel. Mutasi dalam gen NF 1 boleh menyebabkan jalur isyarat RAS / RAF / MEK / ERK menjadi tidak terkawal, yang boleh menyebabkan sel tumbuh, membelah, dan mereplikasi dengan cara yang tidak terkawal, dan boleh menyebabkan pertumbuhan tumor. Selumetinib berpotensi menghalang pertumbuhan tumor dengan menghalang enzim MEK di jalur ini. Pada masa ini, selumetinib sedang dinilai dalam kajian klinikal sebagai monoterapi dan digabungkan dengan terapi lain untuk rawatan pelbagai jenis tumor.

selumetinib ditemui oleh Array BioPharma, dan AstraZeneca diberi kuasa di 2003 untuk mendapatkan hak global eksklusif untuk kompaun tersebut. Pada bulan Julai 2018, AstraZeneca dan Merck menjalin kerjasama strategik dalam onkologi untuk bersama-sama mengembangkan dan mengkomersialkan selumetinib dan perencat PARP Lynparza di seluruh dunia. Pada masa ini, kedua-dua pihak sedang menjalankan kajian klinikal fasa I / II, SPRINT, untuk meneroka potensi manfaat selumetinib pada pesakit pediatrik dengan neurofibromas plexiform (PN) yang berkaitan dengan NF1.

Jenis neurofibromatosis 1 (NF 1) adalah penyakit genetik yang tidak dapat disembuhkan dengan kejadian sekitar 3, 000 hingga 4, 000 pada bayi. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi spontan atau mutasi genetik pada gen NF 1 dan dikaitkan dengan banyak gejala, termasuk gumpalan lembut (neurofibromas subkutan) pada permukaan kulit dan kulit, pigmentasi kulit (plak susu kopi) , pada tumor selubung saraf jinak (plexiform neurofibromas [PN]) juga boleh disebabkan pada 20% -50% pesakit. Neurofibromas plexiform (PN) ini boleh menyebabkan rasa sakit, disfungsi motorik, dan kecacatan.

Orang yang menghidap NF 1 mungkin mengalami banyak komplikasi lain, seperti kesukaran belajar, memutar dan membengkokkan tulang belakang, hipertensi dan epilepsi. NF 1 juga meningkatkan risiko seseorang untuk menghidap kanser lain, termasuk tumor malignan dan tumor sarung saraf periferal dan leukemia. Gejala penyakit bermula pada awal kanak-kanak dan sangat bervariasi, yang dapat mengurangkan jangka hayat hingga 15 tahun.

sumber:Selumetinib pada Kanak-kanak dengan Neurofibromas Plexiform yang tidak dapat dikendalikan