AXS-05 (Agen Pelepasan Modifikasi dextromethorphan / bupropion) Memasuki Percubaan Klinikal Fasa 3!

Axsome Therapeutics adalah syarikat biofarmaseutikal yang khusus untuk pengembangan terapi inovatif untuk merawat penyakit sistem saraf pusat (CNS). Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan pelancaran kajian ACCORD (Penilaian Hasil Klinikal Agresif dalam Penyakit Alzheimer), kajian Tahap 3 secara rawak, double-blind, plasebo yang akan menilai AXS-05 (dextromethorphan / amphetamine). Keberkesanan dan keselamatan keton pelepasan yang diubahsuai dalam rawatan pergolakan penyakit (AD) Alzheimer'

Pada masa ini, tidak ada ubat yang diluluskan untuk merawat kegelisahan AD. AXS-05 adalah antagonis reseptor NMDA oral baru dengan aktiviti multimodal. Data dari kajian Tahap II / III ADVANCE-1 menunjukkan bahawa dibandingkan dengan plasebo, AXS-05 dapat dengan cepat, substansial dan signifikan meningkatkan pergolakan pesakit AD.

Pada bulan Jun tahun ini, FDA AS memberikan AXS-05 Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk rawatan pergolakan AD. Ini juga merupakan kali kedua AXS-05 dianugerahkan BTD oleh FDA AS. Sebelumnya, FDA telah memberikan AXS-05 BTD untuk rawatan gangguan kemurungan utama (MDD) dan Fast Track Qualification (FTD) untuk rawatan kemurungan refraktori (TRD) dan pergolakan AD.

Herriot Tabuteau, MD, CEO Axsome berkata:" Pelancaran percubaan Fasa 3 ACCORD untuk pergolakan Alzheimer terus mempercepat perkembangan klinikal AXS-05 untuk mengubati penyakit serius ini. AXS-05 mempunyai ciri farmakologi yang unik. Potensi dalam petunjuk ini disokong oleh hasil positif percubaan ADVANCE utama kami yang telah selesai. Gangguan Alzheimer adalah penyakit yang biasa dan melemahkan, dan penempatan awal di rumah jagaan mempercepat perkembangan demensia yang teruk Ia dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian. Tidak ada ubat yang diluluskan untuk rawatan kegelisahan Alzheimer. Sekiranya berjaya, AXS-05 berpotensi untuk mengatasi keperluan yang sangat tidak terpenuhi ini dan meningkatkan kehidupan dan perawatan pesakit dengan ketara."

Penyakit Alzheimer' s adalah jenis demensia yang paling biasa, yang dicirikan oleh penurunan kognitif dan gejala tingkah laku dan psikologi termasuk kegelisahan. Kegelisahan dapat dilihat pada 70% pesakit AD, yang berkaitan dengan penurunan kemampuan kognitif yang dipercepat, penempatan awal di rumah jagaan, dan peningkatan kematian.

AXS-05 adalah antagonis reseptor NMDA oral, proprietari baru dengan aktiviti multimodal dan kini dalam perkembangan klinikal untuk rawatan kemurungan dan penyakit sistem saraf pusat (CNS) yang lain. AXS-05 terdiri daripada formula proporsional dan dos dextromethorphan dan bupropion, dan menggunakan teknologi perencatan metabolik Axsome'.

Komponen dextromethorphan AXS-05 adalah antagonis reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang tidak kompetitif, juga dikenali sebagai modulator reseptor glutamat, yang merupakan mekanisme tindakan baru, yang bermaksud bahawa tindakannya berbeza dengan kebanyakan ubat kemurungan yang ada sekarang. Komponen dextromethorphan AXS-05 juga merupakan agonis reseptor sigma-1, antagonis reseptor asetilkolin nikotinik, serotonin dan perencat transporter norepinefrin. Komponen bupropion AXS-05 dapat meningkatkan ketersediaan bio dextromethorphan. Ia adalah perencat pengambilan semula norepinefrin dan dopamin dan antagonis reseptor asetilkolin nikotinik. AXS-05 mempunyai lebih daripada 40 paten AS dan antarabangsa dengan tempoh perlindungan sehingga 2034.

Pada masa ini, AXS-05 telah membuktikan keberkesanannya dalam ujian kegelisahan, kemurungan, dan penghentian merokok Alzheimer&# 39. Sebagai tambahan, AXS-05 menunjukkan permulaan yang cepat dalam kegelisahan dan kemurungan Alzheimer&# 39 berbanding dengan ubat positif dan kawalan plasebo.

FDA memberikan AXS-05 penunjuk ubat terobosan (BTD) untuk rawatan penyakit Alzheimer' s, berdasarkan data dari kajian Tahap II / III ADVANCE-1. Ini adalah percubaan Amerika secara rawak, buta ganda, terkawal, pelbagai pusat, yang direka untuk menilai keberkesanan dan keselamatan AXS-05 dalam rawatan pergolakan AD. Dalam kajian itu, 366 pesakit secara rawak menerima AXS-05 (peningkatan dos hingga 45mg / 105mg, 2 kali sehari), bupropion (peningkatan dos hingga 105mg, 2 kali sehari), dan plasebo untuk rawatan berterusan selama 5 minggu. Petunjuk keberkesanan utama adalah Cohen-Mansfield Agitation Behavior Inventory (CMAI, Korotkoff Scale untuk jangka pendek). CMAI adalah skala penilaian pengasuh 29 item yang digunakan untuk menilai kekerapan tingkah laku yang berkaitan dengan pergolakan pada pesakit demensia, termasuk aktiviti motor yang berlebihan (seperti mondar-mandir), pencerobohan verbal (seperti menjerit dan berteriak), dan serangan fizikal ( mencengkam, menolak dan memukul).

Pada akhir April tahun ini, Axsome mengumumkan bahawa percubaan ADVANCE-1 telah mencapai titik akhir utamanya. Data menunjukkan bahawa pada minggu ke-5, dibandingkan dengan kumpulan plasebo, skor keseluruhan CMAI dalam kumpulan AXS-05 secara statistik dikurangkan secara signifikan: kumpulan AXS-05 menurun rata-rata 15.4 mata dari awal, dan kumpulan plasebo menurun dengan purata 11.5 mata (p=0.010). Hasil ini menunjukkan bahawa peratusan purata kumpulan AXS-05 menurun dari garis dasar menjadi 48%, sementara peratusan purata kumpulan plasebo menurun menjadi 38%. AXS-05 juga unggul daripada bupropion dalam jumlah skor CMAI (p< 0,001),="" yang="" mengesahkan="" sumbangan="" dextromethorphan="" dalam="">

AXS-05 dapat dengan cepat memperbaiki gejala pergolakan. Dari minggu kedua, peningkatan AXS-05 pada jumlah skor CMAI secara numerik lebih baik daripada plasebo, dan mencapai kepentingan statistik hanya satu minggu setelah dos penuh AXS-05, iaitu minggu ketiga (p=0.007).

Berbanding dengan kumpulan plasebo, bahagian pesakit dalam kumpulan AXS-05 yang mencapai tindak balas klinikal di CMAI (73% vs 57%, p=0,005) secara statistik meningkat secara signifikan, dan tindak balas klinikal ditakrifkan sebagai peningkatan 30 % atau lebih dari tahap asas tinggi. Hasil ini selaras dengan perubahan penilaian keseluruhan yang diukur oleh doktor yang menggunakan Kajian Kolaboratif Alzheimer' Perubahan Klinik Skala Kesan Keseluruhan (mADCS-CGIC). Berbanding dengan plasebo, AXS-05 menunjukkan peningkatan pergolakan yang signifikan secara statistik (p=0.036).

Dalam ujian ini, AXS-05 dapat diterima dengan baik. Reaksi buruk yang paling biasa pada kumpulan AXS-05 adalah mengantuk (8.2% pada kumpulan AXS-05, 4.1% pada kumpulan bupropion, dan 3.2% pada kumpulan plasebo), pening (6.3%, 10.2%, dan 3.2% , masing-masing) Dan cirit-birit (masing-masing 4.4%, 6.1%, 4.4%). Dalam kumpulan AXS-05, bupropion, dan plasebo, kadar penghentian akibat kejadian buruk masing-masing adalah 1.3%, 2.0%, dan 1.3%. Di antara pesakit yang dirawat dengan AXS-05, 3.1% pesakit mengalami kejadian buruk yang serius, berbanding 8.2% dan 5.7% pesakit bupropion dan plasebo. Tidak ada kejadian buruk yang berkaitan dengan ubat kajian yang dijumpai di mana-mana kumpulan rawatan. Terdapat 1 kematian dalam kumpulan plasebo, 1 kematian dalam kumpulan bupropion, dan tidak ada kematian dalam kumpulan AXS-05. Mini Mental State Examination (MMSE) adalah kaedah pengukuran fungsi kognitif umum yang banyak digunakan. Tidak ada bukti bahawa pesakit yang menerima rawatan AXS-05 mengalami penurunan kognitif. Rawatan AXS-05 tidak ada kaitan dengan ubat penenang.