Ayvakit Menunjukkan Keberkesanan Yang Kuat Dalam Mengubati SM Yang Mahir: Jumlah Remisi 75%!

Blueprint Medicines, rakan kongsi CStone, adalah syarikat perubatan ketepatan yang mengkhususkan diri dalam kanser genetik, penyakit jarang dan imunoterapi barah. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan hasil positif dari ujian klinikal Tahap I EXPLORER dan Tahap II PATHFINDER yang menilai ubat antikanker Ayvakit (avapritinib) untuk rawatan pesakit dengan mastositosis sistemik (SM) maju.

Selaras dengan hasil percubaan EXPLORER yang dilaporkan sebelumnya, rawatan Ayvakit mengurangkan beban sel mast dengan ketara, menunjukkan kadar tindak balas keseluruhan yang tinggi (ORR: 75%) dan kadar tindak balas lengkap (CR), dan manfaat klinikal yang tahan lama, termasuk kelangsungan hidup keseluruhan yang diperpanjang (OS)). Dalam kajian ini, Ayvakit umumnya dapat diterima dengan baik, dan keselamatan 200 mg sekali sehari (QD) menunjukkan peningkatan. Berdasarkan data ini, Blueprint Medicines merancang untuk mengemukakan permohonan ubat baru tambahan (sNDA) untuk Ayvakit untuk rawatan SM maju ke Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) pada suku keempat 2020.

SM adalah penyakit yang jarang berlaku dan melemahkan. Hampir semua pesakit disebabkan oleh mutasi KIT D816V. Percambahan dan pengaktifan sel mast yang tidak terkawal boleh menyebabkan komplikasi yang mengancam nyawa. Di antara subtipe SM yang maju, kelangsungan hidup keseluruhan (OS) SM agresif (ASM) adalah sekitar 3.5 tahun, dan OS median SM dengan tumor hematologi yang berkaitan (SM-AHN) adalah sekitar 2 tahun. Sel mast OS median leukemia (MCL) kurang dari 6 bulan. Ayvakit adalah terapi ketepatan untuk SM, dan ia adalah satu-satunya perencat KIT D816V yang sangat kuat yang telah terbukti secara klinikal di SM.

Pada masa ini, tidak ada rawatan yang diluluskan yang secara selektif menghalang mutasi KIT D816V. Midostaurin inhibitor multi-kinase diluluskan untuk rawatan SM maju. Mengikut kriteria IWG, ORR adalah 28%. ORR ditakrifkan sebagai remisi lengkap, remisi separa atau peningkatan klinikal.

Andy Boral, MD, Ketua Pegawai Perubatan Blueprint Medicines berkata: "Terdapat keperluan mendesak untuk pilihan rawatan baru untuk menyelesaikan masalah penyusupan sel mast yang berkaitan dengan SM maju. Walaupun terdapat campur tangan terapeutik, ini sering menyebabkan kerosakan organ yang luas dan kadar kelangsungan hidup yang rendah. Data terpenting ini menekankan kesan transformatif yang ditunjukkan oleh Ayvakit: beban sel mast pesakit dikurangkan dengan ketara, tindak balas jangka panjang semakin mendalam dari masa ke masa, dan kelangsungan hidup keseluruhan jauh lebih lama berbanding dengan hasil sejarah. Berdasarkan positif positif ini Hasilnya, tujuan kami adalah dengan cepat membawa terapi yang menjanjikan ini kepada pesakit, dengan tujuan untuk memperbaiki dan memperpanjang jangka hayat mereka melebihi rawatan yang ada sekarang."

Data ujian EXPLORER dan PIONEER:

Dalam dua percubaan ini, 85 pesakit dinilai keberkesanannya mengikut kriteria IWG-MRT-ECNM yang diubah (kriteria IWG), termasuk 44 pesakit yang dirawat dengan dos permulaan 200 mg sekali sehari (QD). Tarikh akhir untuk laporan keputusan teratas: Percubaan EXPLORER adalah 27 Mei 2020, percubaan PHTHFINDER adalah 23 Jun 2020, dan penilaian mitigasi yang disemak oleh pusat akan selesai pada bulan September 2020. Titik akhir pendaftaran berdasarkan tinjauan pusat keseluruhan kadar tindak balas (ORR) dan jangka masa tindak balas (DOR). ORR ditakrifkan sebagai remisi lengkap, remisi separa atau peningkatan klinikal pemulihan lengkap atau separa jumlah darah periferal (CR / CRh). Semua tindak balas klinikal yang dilaporkan telah disahkan.

Dalam percubaan EXPLORER, 53 pesakit dapat dinilai untuk pengampunan, masa tindak lanjut rata-rata adalah 27.3 bulan, ORR adalah 76% (95% CI: 62%, 86%), dan 36% pesakit mencapai CR / CRh. DOR median adalah 38.3 bulan (95% CI: 21.7 bulan, NE). OS median tidak dapat dianggarkan (95% CI: 46.9 bulan, NE).

Analisis interim yang telah ditentukan dari percubaan PHTHFINDER menunjukkan bahawa 32 pesakit dapat dinilai untuk pengampunan, dengan masa tindak lanjut rata-rata 10.4 bulan, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%), dan 19 % pesakit mencapai CR / CRh. Di samping itu, data menunjukkan bahawa kelegaan terus bertambah dari masa ke masa, pada kadar yang sesuai dengan percubaan EXPLORER. DOR median tidak dapat dianggarkan (95% CI: NE, NE), dan OS tidak dinilai kerana masa pendaftaran pesakit dalam percubaan PHTHFINDER. Hasil utama ujian PHTHFINDER adalah berdasarkan analisis yang telah dirancang untuk menilai kelebihan Ayvakit dan ORR yang dilaporkan sebelumnya (28%) midostaurin perencat multi-kinase berdasarkan kriteria IWG. Analisis sementara mencapai titik akhir utama (p=0.0000000016).

Dalam analisis keberkesanan agregat dari kumpulan dos QD 200mg, 44 pesakit dapat dinilai keberkesanannya, dan masa tindak lanjut rata-rata adalah 10.4 bulan. Dalam kumpulan ini, ORR adalah 68%, dan 18% pesakit mencapai CR / CRh.

Data keselamatan selaras dengan hasil yang dilaporkan sebelumnya, dan tidak ada isyarat baru yang diperhatikan. Ayvakit secara amnya dapat diterima dengan baik, dan kebanyakan kejadian buruk (AE) dilaporkan sebagai kelas 1 atau 2. Dalam percubaan EXPLORER dan PHTHFINDER, Ayvakit menunjukkan bahawa berbanding dengan semua dos, toleransi ditingkatkan pada dos awal 200 mg QD. Dalam dua percubaan ini, 8.1% pesakit menghentikan Ayvakit kerana kejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan (TRAE).

Hasil percubaan EXPLORER yang dilaporkan sebelumnya menunjukkan bahawa trombositopenia teruk yang sudah ada (menurut anggaran Blueprint Medicines, berlaku pada kira-kira 10% -15% pesakit dengan SM yang maju) dan dos permulaan 300 mg QD atau lebih tinggi adalah pendarahan intrakranial ( ICB) Faktor risiko. Berdasarkan data ini, Blueprint Medicines melaksanakan garis panduan pengurusan rawatan dalam ujian EXPLORER dan PATHFINDER, termasuk kriteria pengecualian untuk trombositopenia teruk yang sudah ada, pemantauan platelet rutin, dan garis panduan gangguan dos kecemasan untuk trombositopenia yang teruk. Dari 76 pesakit percubaan EXPLORER dan PATHFINDER tanpa trombositopenia teruk yang sudah ada, 2 pesakit (2.6%) mengalami kejadian ICB. Kedua-dua kejadian buruk itu adalah Gred 1 dan tidak simptomatik. Data keselamatan ini mengesahkan kesan klinikal garis panduan pengurusan rawatan.

Bahan farmaseutikal aktif Ayvakit adalah avapritinib, yang secara selektif dan kuat dapat menghalang KIT dan PDGFRA mutan kinases. Ubat itu adalah perencat jenis I yang dirancang untuk mensasarkan konformasi kinase aktif; semua kinase onkogenik memberi isyarat melalui penyesuaian ini. Avapritinib telah terbukti mempunyai pelbagai kesan penghambatan pada mutasi KIT dan PDGFRA yang berkaitan dengan GIST, termasuk aktiviti yang kuat terhadap pengaktifan mutasi gelung yang berkaitan dengan ketahanan terhadap terapi yang sedang diluluskan.

Berbanding dengan perencat multi-kinase yang diluluskan, avapritinib jauh lebih selektif untuk KIT dan PDGFRA daripada kinase lain. Sebagai tambahan, avapritinib dirancang secara unik untuk secara selektif mengikat dan menghambat KIT mutasi D816, yang merupakan pendorong penyakit biasa pada kira-kira 95% pesakit dengan mastositosis sistemik (SM). Kajian praklinikal menunjukkan bahawa avapritinib dapat menghambat KIT D816V dengan potensi sub-nanomolar dan mempunyai aktiviti di luar sasaran yang minimum.

Ayvakit telah diluluskan oleh FDA AS pada bulan Januari 2020 untuk rawatan pesakit dewasa dengan GIST yang tidak dapat dirawat atau metastatik yang membawa mutasi pada ekson 18 gen reseptor faktor pertumbuhan alpha (PDGFRA) yang berasal dari platelet (termasuk mutasi PDGFRA D842V). Perlu disebutkan bahawa Ayvakit adalah terapi ketepatan pertama yang diluluskan untuk GIST dan ubat pertama dengan aktiviti tinggi terhadap GIST dengan mutasi pada ekson 18 gen PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals mencapai kerjasama eksklusif dan perjanjian pelesenan dengan Blueprint Medicines, dan memperoleh hak pengembangan dan pengkomersialan tiga calon ubat termasuk Ayvakit di Greater China. Pada bulan Mac tahun ini, CStone Pharmaceuticals mengumumkan penyerahan aplikasi penyenaraian ubat baru untuk avapritinib di Taiwan, China. Pada bulan April tahun ini, CStone Pharmaceuticals mengumumkan bahawa Pentadbiran Produk Perubatan Nasional (NMPA) akan menerima permohonan untuk avapritinib ubat baru, yang meliputi 2 petunjuk, iaitu: (1) Untuk rawatan pesakit yang membawa reseptor faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet alpha ( PDGFRA) Pesakit dewasa dengan GIST yang tidak dapat dirawat atau metastatik dengan mutasi pada exon 18 (termasuk mutasi PDGFRA D842V); (2) Pesakit dewasa dengan GIST barisan keempat yang tidak dapat disembuhkan atau metastatik. Ini adalah aplikasi penyenaraian ubat baru pertama CStone&yang diterima oleh NMPA, menandakan langkah penting dalam transformasi komersil syarikat&# 39.