FDA AS meluluskan Ayvakit (avapritinib), penghambat KIT, dan CStone Pharmaceuticals memperkenalkannya ke China!

Blueprint Medicines rakan kongsi CStone&baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan petunjuk baru untuk ubat antikanker Ayvakit (avapritinib) untuk rawatan mastositosis sistemik (SM) pesakit dewasa, termasuk: SM agresif (ASM), SM dengan tumor hematologi yang berkaitan (SM-AHN) dan leukemia sel mast (MCL). Petunjuk ini disetujui melalui proses tinjauan keutamaan. Sebelum ini, FDA telah memberikan Ayvakit Orphan Drug Designation (ODD) dan Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk rawatan SM yang maju.

Perlu dinyatakan bahawa Ayvakit adalah terapi ketepatan pertama yang bertujuan untuk faktor pendorong utama penyakit SM. Kelulusan ubat tersebut di pasaran memberi pesakit SM yang maju untuk pertama kalinya terapi yang disasarkan. Ayvakit dapat dengan kuat dan selektif menghambat KIT mutasi D816V, yang merupakan faktor pendorong utama penyakit SM. Dari segi ubat, dos Ayvakit yang disyorkan untuk pesakit dengan SM lanjut adalah 200 mg secara lisan sekali sehari. Bagi pesakit dengan SM maju dengan jumlah platelet kurang dari 50 X 10E9 / L, Ayvakit tidak digalakkan.

SM adalah penyakit darah yang jarang berlaku dan melemahkan. Hampir semua kes disebabkan oleh mutasi KIT D816V. Percambahan dan pengaktifan sel mast yang tidak terkawal boleh menyebabkan komplikasi yang mengancam nyawa. Di antara subtipe SM yang maju, kelangsungan hidup keseluruhan (OS) pesakit ASM adalah sekitar 3.5 tahun, OS median pesakit SM-AHN adalah sekitar 2 tahun, dan OS median pesakit MCL kurang dari 6 bulan. Sebelum Ayvakit, tidak ada rawatan yang disetujui yang secara selektif dapat menghentikan mutasi KIT D816V. Midostaurin inhibitor multi-kinase telah diluluskan untuk rawatan SM maju. Mengikut standard IWG, ORR adalah 28%.

Ayvakit adalah terapi ketepatan untuk SM, dan ini adalah satu-satunya perencat KIT D816V yang sangat kuat yang telah terbukti secara klinikal di SM. Data keberkesanan dan keselamatan yang kuat dari dua ujian klinikal EXPLORER (NCT02561988) dan PATHFINDER (NCT03580655) menyokong persetujuan penuh Ayvakit untuk rawatan SM yang maju. Kedua-dua percubaan ini adalah percubaan berlabel pelbagai pusat, lengan tunggal, terbuka. Sebanyak 53 pesakit menerima rawatan Ayvakit sekali sehari, termasuk mereka yang sebelumnya pernah mendapat rawatan atau belum dirawat. Titik akhir utama adalah kadar tindak balas keseluruhan (ORR) dan jangka masa tindak balas (DOR) ditentukan mengikut kriteria IWG-MRT-ECNM yang diubah (kriteria IWG).

Data menunjukkan bahawa di antara semua pesakit yang dapat dinilai (n=53) dalam 2 percubaan, rawatan Ayvakit menunjukkan kadar tindak balas yang tinggi, dengan ORR 57% (95% CI: 42-70), kadar tindak balas lengkap (CR) sebanyak 28%, dan separa Kadar remisi (PR) adalah 28%. Rawatan Ayvakit menunjukkan pengampunan yang cepat dan berkekalan, dengan DOR rata-rata 38.3 bulan (95% CI: 19-NE), dan masa median dari rawatan hingga tindak balas 2.1 bulan. Reaksi buruk yang paling biasa (kejadian ≥20%) adalah edema, cirit-birit, mual, keletihan / asthenia.

Pada bulan Jun 2018, CStone Pharmaceuticals mencapai kerjasama eksklusif dan perjanjian pelesenan dengan Blueprint Medicines, dan memperoleh tiga calon ubat termasuk avapritinib (perencat kinase KIT / PDGFRA yang kuat) danpralsetinib(perencat RET yang kuat). Hak pembangunan dan pengkomersialan di China (Tanah Besar, Hong Kong, Makau, Taiwan).

avapritinibboleh secara selektif dan kuat menghalang kinase mutan KIT dan PDGFRA. Ubat itu adalah perencat jenis I yang dirancang untuk mensasarkan konformasi kinase aktif; semua kinase onkogenik memberi isyarat melalui penyesuaian ini. Avapritinib terbukti mempunyai kesan penghambatan yang luas terhadap mutasi KIT dan PDGFRA yang berkaitan dengan GIST, termasuk aktiviti yang kuat terhadap pengaktifan mutasi gelung yang berkaitan dengan penentangan terhadap terapi yang sedang diluluskan. Berbanding dengan perencat multi-kinase yang diluluskan, avapritinib jauh lebih selektif untuk KIT dan PDGFRA daripada kinase lain. Sebagai tambahan, avapritinib dirancang secara unik untuk secara selektif mengikat dan menghambat KIT mutasi D816, yang merupakan pendorong penyakit biasa pada kira-kira 95% pesakit dengan mastositosis sistemik (SM). Kajian praklinikal menunjukkan bahawa avapritinib dapat menghambat KIT D816V dengan potensi sub-nanomolar dan mempunyai aktiviti di luar sasaran yang minimum.

Di Amerika Syarikat, Kesatuan Eropah, dan China,avapritinibtelah diluluskan pada Januari 2020, September 2020, dan April 2021 (nama dagang: Ayvakit, Ayvakyt, masing-masing) untuk rawatan mutasi PDGFRA exon 18 (termasuk PDGFRA D842V) Mutasi) tumor stromal gastrointestinal (GIST) metastatik pada pesakit dewasa. Perlu disebutkan bahawa Ayvakit adalah terapi ketepatan pertama yang diluluskan untuk GIST dan ubat pertama dengan aktiviti tinggi terhadap GIST dengan mutasi pada ekson 18 gen PDGFRA.

Pada bulan Mac tahun ini,pralsetinibtelah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah Kebangsaan untuk rawatan pesakit dewasa dengan kanser paru-paru sel kecil bukan metastatik (NSCLC) yang sebelumnya telah menerima kemoterapi yang mengandungi platinum untuk penyusunan semula transfeksi (RET) gen yang positif. Ini menandakan persetujuan penghambat RET selektif pertama China&# 39 dan juga menandakan pelancaran komersial pertama CStone Pharmaceuticals.