Inhibitor Eisai Tazverik Diluluskan Untuk Pemasaran di Jepun: Merawat EZH2 Mutasi positif FL!

Eisai baru-baru ini mengumumkan bahawa Kementerian Kesihatan, Buruh dan Kesejahteraan (MHLW) Jepun telah meluluskan Tazverik (tazemetostat, tablet 200mg) untuk rawatan pesakit dengan limfoma folikular-positif (FL) mutasi EZH2 yang kambuh atau refraktori. Ia terhad untuk digunakan apabila rawatan standard tidak berlaku.

Tazemetostat adalah perencat oral, perintis EZH2, yang ditemui oleh Epizyme. Ubat itu adalah ubat epigenetik yang secara selektif menghalang EZH2, enzim epigenetik dari keluarga histon methyltransferase, yang mungkin memainkan peranan penting dalam proses karsinogenesis. Tazemetostat menghambat EZH2, yang dapat mengontrol ekspresi pelbagai gen yang berkaitan dengan barah, sehingga dapat menghambat percambahan sel barah. Eisai bertanggungjawab untuk pengembangan dan pengkomersialan tazemetostat di Jepun, sementara Epizyme bertanggung jawab untuk semua wilayah di luar Jepun.

Kelulusan ini didasarkan pada hasil percubaan klinikal fasa II multi-pusat, label terbuka, lengan tunggal (Kajian 206) yang dilakukan oleh Eisai di Jepun, dan hasil kajian klinikal lain yang dilakukan oleh Epizyme di luar Jepun. Kajian 206 merangkumi pesakit dengan FL kambuh atau refraktori dengan mutasi pada gen EZH2. Titik akhir utama adalah kadar respons objektif (ORR), dan titik akhir sekunder merangkumi keselamatan.

Kajian 206 pesakit yang mendaftar dengan limfoma folikular primer positif (mutasi) gen EZH2 yang kambuh atau refraktori. Hasil kajian menunjukkan bahawa kajian ini mencapai titik akhir utama dan melebihi ambang remisi tumor yang telah ditetapkan, yang signifikan secara statistik: melalui hasil penilaian jawatankuasa kajian bebas (IRC), pesakit FL-positif kambuh positif atau kambuh (N=17) Kadar tindak balas keseluruhan (ORR) adalah 76.5% (90% CI: 53.9-91.5). Kejadian buruk dalam tempoh rawatan (TEAE, kejadian ≥25%) yang diperhatikan dalam kajian termasuk: disfungsi penciuman (52.9%), nasofaringitis (35.3%), limfopenia (29.4%) dan peningkatan fosfokinase kreatin darah (29.4%).

Eisai akan melakukan tinjauan hasil khusus pasca pemasaran (pemantauan semua kes) pada semua pasien yang menggunakan Tazverik hingga jumlah pasien yang telah ditentukan dicapai dalam syarat persetujuan yang ditetapkan oleh MHLW.

Struktur molekul Tazemetostat

Limfoma folikular (FL) adalah limfoma sel B kelas rendah yang menyumbang 10-20% limfoma bukan Hodgkin&# 39 (NHL). FL biasanya tumbuh dengan perlahan dan sensitif terhadap kemoterapi. Namun, kerana FL sering berulang berulang, masih sukar untuk disembuhkan, dan strategi rawatan baru perlu dikembangkan. Menurut laporan, 7-27% FL mempunyai mutasi keuntungan fungsional dalam gen EZH2. Di Jepun, terdapat kira-kira 600-2400 pesakit FL dengan mutasi EZH2.

tazemetostat adalah perencat oral, kuat, perintis, EZH2. EZH2 adalah metontransferase histon. Sekiranya diaktifkan secara tidak normal, ia akan menyebabkan gen yang mengawal percambahan sel tidak terkawal, yang boleh menyebabkan pertumbuhan limfoma bukan Hodgkin (GL) dan sel tumor pepejal lain yang tidak terhad dan cepat. Tazemetostat dapat memberikan kesan anti-tumor dengan menghalang aktiviti enzim EZH2. Dalam kajian klinikal, tazemetostat telah menunjukkan kemampuan untuk mengecut atau menghilangkan tumor dengan selamat dan berkesan pada peringkat awal rawatan.

Di Amerika Syarikat, tazemetostat (nama dagang: Tazverik) mendapat kelulusan FDA dipercepat pada Januari 2020 untuk rawatan pesakit kanak-kanak dan dewasa dengan sarkoma epitelioid (ES) yang metastatik atau tempatan yang berumur 16 tahun ke atas dan tidak memenuhi syarat untuk reseksi lengkap. Kelulusan itu berdasarkan data kadar tindak balas dari kajian klinikal Tahap II. Hasil kajian menunjukkan bahawa kadar tindak balas keseluruhan (ORR) kohort ES adalah 15%, dan 67% pesakit mempunyai jangka masa tindak balas (DOR) ≥ 6 bulan. Perlu disebutkan bahawa tazemetostat adalah perencat EZH2 pertama yang diluluskan oleh FDA AS dan terapi pertama yang diluluskan oleh agensi khusus untuk pesakit ES, menandakan kejayaan dalam rawatan klinikal ES.

Pada bulan Jun 2020, tazemetostat mendapat persetujuan dipercepat dari FDA AS untuk rawatan 2 indikasi FL yang berbeza: (1) Tumornya disahkan positif untuk mutasi EZH2 dengan kaedah ujian yang diluluskan oleh FDA dan sebelumnya telah menerima sekurang-kurangnya 2 terapi sistemik . Pesakit dewasa dengan FL yang kambuh atau tahan api (R / R); (2) Pesakit dewasa dengan R / R FL tanpa pilihan rawatan alternatif yang memuaskan. Kelulusan ini berdasarkan pada data kadar tindak balas keseluruhan (ORR) dan jangka masa tindak balas (DOR) bagi pesakit mutan EZH2 dan pesakit EZH2 jenis liar dalam kumpulan FL percubaan klinikal fasa II.

Pada masa ini, tazemetostat sedang dikembangkan untuk pelbagai jenis keganasan hematologi (limfoma bukan Hodgkin: limfoma sel B besar yang kambuh atau refraktori [DLBCL], limfoma folikular [FL]) Dan tumor pepejal yang ditentukan gen (epitelioid sarkoma, sarkoma sinovial, Tumor negatif INI1, kanser prostat tahan pengebirian, tumor pepejal tahan platinum, dan lain-lain).