Eprenetapopt + azacitidine Berkesan! --- 1/2

AML adalah jenis leukemia dewasa yang paling biasa dan mempunyai kejadian tertinggi pada orang yang berumur 60 tahun ke atas. Penyakit ini dicirikan oleh percambahan sel darah putih yang tidak normal dan tidak matang, yang mengganggu pengeluaran sel darah normal. AML mungkin baru, sekunder untuk perkembangan penyakit hematologi lain, atau disebabkan oleh keganasan sebelumnya yang dirawat oleh kemoterapi atau radioterapi. Prognosis AML sekunder lebih teruk daripada AML baru. Mutasi TP53 dikaitkan dengan prognosis keseluruhan yang buruk. Kira-kira 20% pesakit AML yang baru didiagnosis, lebih daripada 30% pesakit AML yang berkaitan dengan rawatan, dan 70-80% pesakit dengan kariotip kompleks mempunyai mutasi TP53.

Gen penekan tumor p53 adalah gen mutan yang paling biasa pada tumor manusia, menyumbang kira-kira 50% tumor manusia. Mutasi ini biasanya dikaitkan dengan ketahanan terhadap ubat-ubatan antikanker dan kelangsungan hidup keseluruhan yang buruk, dan merupakan keperluan perubatan utama yang tidak terpenuhi dalam rawatan barah.

mekanisme tindakan eprenetapopt

eprenetapopt (APR-246) adalah molekul kecil yang dapat mengembalikan aktiviti mutan p53 dan mendorong apoptosis. eprenetapopt adalah prodrug yang dapat diubah menjadi sebatian aktif metilena quinuclidinone (MQ), yang merupakan reseptor Michael yang mengikat mutan p53 melalui sistein dan memulihkan jenis dan fungsi liar p53. eprenetapopt telah terbukti mengaktifkan semula protein p53 yang bermutasi dan tidak aktif, sehingga menyebabkan kematian sel barah manusia yang diprogramkan.

eprenetapopt telah memerhatikan aktiviti anti-tumor praklinik dalam pelbagai jenis barah pepejal dan barah hematologi, termasuk MDS, AML, dan barah ovari. Sebagai tambahan, eprenetapopt telah diperhatikan mempunyai kesan sinergis yang kuat dengan ubat antikanker tradisional (seperti kemoterapi) serta dengan ubat antikanker berasaskan mekanisme baru dan perencat pusat pemeriksaan imuno-onkologi.

Sebagai tambahan kepada ujian praklinikal, projek klinikal fasa 1/2 telah diselesaikan, yang mengesahkan bahawa eprenetapopt mempunyai keselamatan, tindak balas klinikal biologi dan disahkan dalam keganasan hematologi dan tumor pepejal dengan mutasi gen TP53. Ujian klinikal fasa 3 utama eprenetapopt digabungkan dengan azacitidine (AZA) untuk rawatan lini pertama MDS mutan TP53 telah selesai, tetapi titik akhir statistik utama kadar remisi lengkap (ORR) belum dicapai. Ujian klinikal fasa 1/2 eprenetapopt digabungkan dengan venetoclax dan azacitidine (AZA) dalam rawatan lini pertama AMP mutan TP53 mencapai titik keberkesanan utama kadar tindak balas lengkap (CRR). Pada masa ini, ujian klinikal eprenetapopt lain untuk rawatan keganasan hematologi dan tumor pepejal sedang dijalankan.

Di Amerika Syarikat, FDA telah memberikan penunjukan ubat terobosan eprenetapopt (BTD), penunjukan ubat yatim (ODD), dan penunjuk jalan cepat (FTD) untuk rawatan MDS. Di samping itu, FDA juga memberikan Oprd dan FTD eprenetapopt untuk rawatan AML. Di Eropah, Agensi Ubat Eropah (EMA) juga telah memberikan eprenetapoptasi penunjuk ubat yatim untuk rawatan MDS dan AML.

Selain eprenetapopt, Aprea juga memiliki obat APR-548, yang merupakan generasi baru reaktivator molekul p53 molekul kecil, yang menunjukkan ketersediaan bio oral yang tinggi pada barisan sel barah mutan TP53, dan telah meningkatkan keberkesanannya dibandingkan dengan eprenetapopt. Ia berkesan dan menunjukkan penghambatan pertumbuhan tumor secara in vivo selepas pemberian oral kepada tikus yang membawa tumor.