FDA AS Menyetujui Ubat Tumor Inovatif Merck Welireg: Rawatan Tumor Berkaitan Sindrom VHL! - 2/2

Kelulusan ini berdasarkan data dari kajian Fasa 2 Kajian 004 terbuka (NCT03401788). Hasil kajian menunjukkan bahawa pada pesakit dengan RCC yang berkaitan dengan VHL (n=61), pesakit hemangioblastoma CNS yang berkaitan dengan VHL (n=24), dan pesakit pNET yang berkaitan dengan VHL (n=12), rawatan Welireg menunjukkan pengampunan yang tahan lama.

Data keberkesanan khusus adalah: (1) Pada pesakit dengan RCC yang berkaitan dengan VHL, kadar respons objektif (ORR) yang disahkan adalah 49 % (95 % CI: 36-62), yang semuanya adalah tindak balas separa (PR), dan jangka masa jangka masa tindak balas (DoR) belum mencapai (julat: 2.8+ hingga 22.3+ bulan); di antara responden (n = 30), 56 % (n = 17/30) masih lega setelah sekurang-kurangnya 12 bulan, dan waktu permulaan (Median TTR adalah 8 bulan (julat: 2,7 hingga 19 bulan). (2) Di antara pesakit dengan hemangioblastoma CNS yang berkaitan dengan VHL, ORR ialah 63 % (95 % CI: 41-81), kadar tindak balas lengkap (CR) adalah 4 % (n = 1), dan PR adalah 58 % (n = 14) DoR belum tercapai (julat: 3.7+ hingga 22.3+ bulan); daripada responden, 73 % (n = 11/15) masih memberi respons setelah sekurang-kurangnya 12 bulan, dan TTR median adalah 3. Bulan (julat: 3-11 bulan). (3) Di antara pesakit dengan pNET yang berkaitan dengan VHL, ORR adalah 83 % (95 % CI: 52-98), CR adalah 17 % (n = 2), PR adalah 67 % (n = 8), dan DoR median belum mencapai (julat: 10.8+ hingga 19.4+ bulan); di antara responden, 50 % (n = 5/10) masih memberi respons setelah sekurang-kurangnya 12 bulan , dan median TTR adalah 8 bulan (antara 3-11 bulan).

Dari segi keselamatan, 15% pesakit yang dirawat dengan Welireg mengalami reaksi buruk yang serius, termasuk anemia, hipoksia, reaksi alergi, detasmen retina dan oklusi vena retina pusat (masing-masing 1 kes). 3.3% pesakit menghentikan penggunaan ubat secara kekal kerana reaksi buruk. Reaksi buruk yang menyebabkan penghentian kekal adalah pening dan overdosis opioid (masing-masing 1.6%).

39% pesakit menghentikan dos Welireg kerana reaksi buruk. Reaksi buruk yang memerlukan gangguan dos dalam> 2% pesakit termasuk keletihan, penurunan hemoglobin, anemia, mual, sakit perut, sakit kepala, dan penyakit seperti selesema. 13% pesakit mengurangkan dos Welireg kerana reaksi buruk. Reaksi buruk yang paling kerap dilaporkan yang memerlukan pengurangan dos adalah keletihan (7%).

Di antara pesakit yang dirawat dengan Welireg, reaksi buruk yang paling biasa (≥25%), termasuk kelainan makmal, termasuk: penurunan hemoglobin (93%), anemia (90%), keletihan (64%), dan peningkatan kreatinin (64%)% ), sakit kepala (39%), pening (38%), gula darah tinggi (34%) dan loya (31%).

Struktur kimia belzutifan (MK-6482) (sumber gambar: medchemexpress.com)

Sindrom VHL adalah penyakit genetik yang jarang berlaku, satu dari 36,000 orang menderita penyakit ini (200,000 kes di seluruh dunia, 10,000 kes di Amerika Syarikat sahaja). Pesakit dengan sindrom VHL berisiko menghidap tumor vaskular jinak dan pelbagai jenis barah termasuk karsinoma sel ginjal (RCC). RCC berlaku pada hingga 70% pesakit dengan sindrom VHL, yang merupakan penyebab utama kematian pada pesakit dengan sindrom VHL.

Gen VHL adalah gen penekan tumor yang penting, dan mutasinya pertama kali ditemui pada pesakit dengan sindrom VHL. Protein VHL adalah protein penekan tumor, dan penonaktifannya secara tidak normal dapat mengaktifkan protein faktor-2α (HIF-2α) yang disebabkan oleh hipoksia pada pesakit tumor. Inaktivasi protein penekan tumor VHL ini diperhatikan di lebih daripada 90% tumor ccRCC, menyebabkan pengumpulan dan pengaktifan protein faktor yang dapat diinduksi hipoksia (HIF) dalam sel-sel kanser, menghantar isyarat hipoksia secara salah, yang mengaktifkan pembuluh darah Membentuk dan merangsang pertumbuhan tumor jinak dan malignan.

Bahan aktif farmaseutikal Welireg adalah belzutifan (MK-6428), yang merupakan perencat HIF-2α oral yang baru, kuat, selektif, yang bertujuan untuk menghalang HIF-2α, menyekat pertumbuhan sel, percambahan dan mencegah pembentukan saluran darah yang tidak normal. Belzutifan dikembangkan oleh Petolon Therapeutics, dan Merck memperoleh Petolon Therapeutics pada bulan Mei 2019 dengan wang pendahuluan sebanyak AS $ 1.05 bilion dan pembayaran pencapaian AS $ 1.15 bilion.

Pada masa ini, belvutifan sedang dinilai dalam beberapa kajian klinikal. Sebagai tambahan kepada kajian Fasa 2-004 (NCT03401788) untuk rawatan pesakit dengan tumor yang berkaitan dengan VHL, rancangan pengembangan klinikal belzutifan&# 39 juga termasuk percubaan fasa III untuk rawatan RCC lanjutan (MK- 6482-005; NCT04195750), dan rawatan tumor pepejal maju termasuk kanser buah pinggang maju Tahap I / II peningkatan dos dan percubaan peluasan dos (NCT02974738).