Imuniti: Para Ilmuwan Cina Telah Mendedahkan Itu Menentukan Metabolisme Kolesterol Dalam Macrophages Dapat Menghilangkan Jangkitan Virus

Bukti terkini mencadangkan hubungan antara metabolisme kolesterol dan imuniti semula jadi. Selepas jangkitan virus, makrofag menunjukkan penurunan sintesis kolesterol dan peningkatan ekspresi gen antivirus termasuk IFN-I. IFN-1 boleh mendorong pengumpulan 25 hidroksicholesterol, yang akan menghalang serangan virus. Walau bagaimanapun, tidak jelas sama ada metabolit atau enzim berkaitan kolesterol lain mengawal imuniti semula jadi.

Dalam satu kajian baru, Wang Hongyan, sebuah kumpulan penyelidikan di pusat kecemerlangan dan inovasi sains sel molekul, Institut Biokimia dan biologi sel, Akademi Sains China, dan Wei bin, seorang profesor di Universiti Shanghai, bekerja bersama-sama untuk menyaring jelas tahap pelbagai enzim yang mengawal metabolisme kolesterol untuk lebih memahami bagaimana metabolit kolesterol tahan terhadap jangkitan virus. Hasil penyelidikan yang berkaitan baru-baru ini diterbitkan dalam jurnal imunologi. Tajuk kertas itu "menyasarkan pengurangan 7-dehidrocholesterol integrasi metabolisme kolesterol dan pengaktifan IRF3 untuk mencapai jangkitan".

Imuniti, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Untuk mencari enzim-enzim yang terlibat dalam jangkitan antiviral atau metabolit kolesterol semulajadi, para penyelidik meneliti gen yang berbeza-beza dinyatakan dalam tisu hati daripada pesakit yang dijangkiti virus hepatitis B (HBV) dan tikus yang dijangkiti virus stomatitis vesikular (VSV).

7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7) adalah enzim yang menukar 7-dehidrocholesterol (7-DHC) kepada kolesterol. Pesakit dengan mutasi DHCR7 mempunyai masalah mental. Walau bagaimanapun, peranan DHCR7 dalam imuniti semula jadi tidak jelas. Kajian baru ini menunjukkan bahawa knockout DHCR7 atau rawatan inhibitor DHCR7 boleh menggalakkan pengaktifan IRF3 dan pengeluaran interferon I (IFN β), untuk menghapuskan pelbagai virus dalam vivo atau in vitro.

Menariknya, tamoxifen, ubat kemoterapi yang digunakan untuk merawat kanser payudara, telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) untuk menghalang aktiviti enzim DHCR7.

Kajian baru itu juga menunjukkan bahawa rawatan tamoxifen menghalang jangkitan virus VSV dan Zika di peringkat sel, yang menunjukkan bahawa tamoxifen boleh digunakan sebagai ubat anti-infektif. Kepekatan serum 7-DHC tikus yang dirawat dengan AY9944, perencat DHCR7, meningkat dengan ketara, yang mempromosikan fosforilasi IRF3 dan pengeluaran IFN β dalam makrofag, dengan itu melindungi tikus dari virus mematikan VSV atau H1N1.

Di samping itu, kajian baru mendapati jangkitan virus meningkatkan ekspresi Akt3, sementara rawatan 7-DHC terus diaktifkan Akt3. Akt3 mengikat IRF3 secara langsung dan menginduksi fosforilasi IRF3 di tapak ser385 IRF3. Di samping itu, tbk1 menginduksi fosforilasi IRF3 di laman web ser386 IRF3, untuk merealisasikan pengurangan dan pengaktifan sepenuhnya IRF3.

Semuanya, kajian baru ini menunjukkan bahawa produk perantaraan metabolisme kolesterol, perencat 7-DHC dan DHCR7, boleh mempromosikan pengeluaran dan tindak balas antiviral jika-aktif dengan mengaktifkan Akt3 dan IRF3. Penemuan ini boleh menyumbang kepada pembangunan ubat baru untuk rawatan jangkitan virus. Kajian baru ini juga memberikan pandangan baru tentang bagaimana metabolisme kolesterol mengawal imuniti semula jadi.

Rujukan:

1.Jun Xiao et al, Penargetan 7-Dehydrocholesterol Reductase Menggabungkan Metabolisme Kolesterol dan Pengaktifan IRF3 untuk Menghilangkan Jangkitan, Kekebalan (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2. Menargetkan metabolisme kolesterol dalam makrofag untuk menghilangkan jangkitan virus https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html