Lumykras (sotorasib) Bakal Diluluskan di EU: Rawatan Kanser Paru Mutant KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) baru-baru ini mengumumkan bahawa Jawatankuasa Agensi Ubat Eropah (EMA) untuk Produk Perubatan untuk Kegunaan Manusia (CHMP) telah mengeluarkan ulasan positif mencadangkan kelulusan bersyarat bagi ubat antikanser yang disasarkan Lumykras (sotorasib): untuk rawatan pesakit Dewasa yang diterima sebelum ini. dengan kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan (NSCLC) yang mempunyai kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan (NSCLC) dengan mutasi KRAS G12C selepas sekurang-kurangnya satu rawatan sistemik. Kini, pendapat CHMP akan diserahkan kepada Suruhanjaya Eropah (EC) untuk semakan, yang biasanya membuat keputusan semakan akhir dalam masa 2 bulan. Jika diluluskan, Lumykras akan menjadi terapi sasaran pertama untuk mutasi KRAS G12C di EU, yang merupakan salah satu penanda bio paling biasa dalam NSCLC. Dianggarkan kira-kira 13-15% pesakit NSCLC Eropah membawa mutasi KRAS G12C.

Sotorasib adalah perencat KRAS G12C pertama yang memasuki pembangunan klinikal. Ia telah diluluskan oleh FDA AS pada Mei 2021 (nama dagangan Lumakras) untuk rawatan yang sebelum ini telah menerima sekurang-kurangnya satu terapi sistemik dan disahkan oleh kaedah ujian yang diluluskan oleh FDA. Pesakit dewasa dengan mutasi KRAS G12C, NSCLC maju tempatan atau metastatik. Dalam ujian klinikal, rawatan sotorasib telah menunjukkan aktiviti anti-kanser yang cepat, mendalam dan tahan lama dengan ciri-ciri risiko manfaat yang positif.

Di China, sotorasib dimasukkan sebagai"ubat terapi terobosan" oleh Pusat Penilaian Dadah (CDE) Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan (NMPA) pada Februari tahun ini. Penamaan ini adalah untuk kegunaannya dalam rawatan pesakit NSCLC maju atau metastatik tempatan dengan mutasi KRAS G12C yang telah menerima sekurang-kurangnya satu rawatan sistemik pada masa lalu.

Perlu dinyatakan bahawa Lumakras ialah terapi sasaran KRAS pertama yang diluluskan selepas hampir 40 tahun penyelidikan. Ia adalah sasaran pertama dan satu-satunya yang diluluskan untuk rawatan pesakit NSCLC maju atau metastatik tempatan dengan mutasi KRAS G12C. Untuk terapi. NSCLC ialah jenis kanser paru-paru yang paling biasa, menyumbang kira-kira 84% daripada 2.2 juta kes kanser paru-paru yang baru didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun. Mutasi KRAS ialah mutasi pemacu yang paling biasa dalam NSCLC, dan kini telah menjadi"drugable" sasaran. Mutasi KRAS menyumbang kira-kira 25% daripada mutasi NSCLC; antaranya, KRAS G12C ialah jenis mutasi KRAS yang paling biasa dalam NSCLC. Kira-kira 13% pesakit dengan NSCLC bukan squamous membawa mutasi KRAS G12C.

Kajian positif CHMP adalah berdasarkan keputusan positif kajian Fasa 2 CodeBreaK 100 dalam kohort pesakit dengan NSCLC lanjutan. Kajian ini merupakan percubaan klinikal terbesar yang pernah dijalankan dalam populasi pesakit yang membawa mutasi KRAS G12C. Data daripada kohort 124 pesakit dengan NSCLC mutasi-positif KRAS G12C yang telah menjalani imunoterapi dan/atau perkembangan kemoterapi menunjukkan bahawa Lumakras mempunyai keberkesanan dan toleransi yang baik.

Dalam kohort ini, pesakit yang dirawat dengan 960 mg Lumakras secara lisan sekali sehari mempunyai kadar tindak balas objektif (ORR) sebanyak 37.1% (95% CI: 28.6-46.2), tempoh median tindak balas (DoR) selama 11.1 bulan, dan penyakit. kadar kawalan ( DCR) ialah 80.6%, dan median keseluruhan survival (mOS) ialah 12.5 bulan. Reaksi buruk berkaitan rawatan yang paling biasa ialah cirit-birit (32%), loya (19%), dan tahap transaminase yang tinggi (ALT dan AST) (15% setiap satu). Reaksi buruk berkaitan rawatan serius (≥ gred 3) yang paling biasa termasuk peningkatan tahap alanine aminotransferase (ALT; 6%), tahap aspartate aminotransferase (AST; 6%) dan cirit-birit (4%). Hanya 7% pesakit yang menghentikan rawatan disebabkan oleh kesan buruk yang berkaitan dengan rawatan.

Struktur kimia Sotorasib (AMG510) (sumber gambar: selleck.cn)

KRAS adalah salah satu onkogen pertama yang ditemui. Mutasinya terdapat pada kira-kira satu perempat daripada tumor manusia. Ia adalah salah satu sasaran yang paling jelas dalam bidang pembangunan ubat onkologi. Malangnya, di sebalik prospek yang menjanjikan, KRAS hampir tidak dapat menaklukinya untuk masa yang lama. Ini kerana protein adalah struktur tanpa ciri, hampir sfera tanpa tapak pengikatan yang jelas, dan sukar untuk mensintesis tapak pengikatan yang disasarkan. Dan menghalang sebatian aktif. Ini juga menjadikan KRAS sebagai sinonim untuk"tidak dapat dadah" sasaran dalam bidang penyelidikan dan pembangunan ubat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) ialah salah satu perencat molekul kecil pertama yang berjaya menyasarkan KRAS dan memasuki pembangunan klinikal manusia. Ia boleh menyasarkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan tidak dapat dipulihkan menghalang aktiviti pro-proliferasinya dengan mengunci protein KRAS mutan G12C dalam keadaan pengikatan KDNK yang tidak diaktifkan.

Dengan membangunkan sotorasib, Amgen telah melaksanakan salah satu cabaran paling teruk dalam penyelidikan kanser dalam tempoh 40 tahun yang lalu. Sotorasib adalah perencat KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Pada masa ini, Amgen sedang memajukan projek pembangunan perencat KRASG12C global yang terbesar dan paling meluas pada kelajuan yang tiada tandingannya, meneroka lebih daripada 10 kombinasi ubat dan tapak percubaan klinikal yang merangkumi lima benua. Sehingga kini, Lumakras/Lumykras telah merawat lebih daripada 3000 pesakit di seluruh dunia melalui projek pembangunan klinikal dan penggunaan komersial.