Rawatan barisan pertama Merck 2DR HIV Tahap 2b Mempunyai Kesan Klinikal yang Sebanding dengan Delstrigo Ubat Sebatian

Pada 8 Oktober, Merck mengumumkan penilaian perencat translokasi transkripase terbalik nukleosida oral baru (NRTTI) islatravir dan rejimen dua ubat Pifeltro (doravirine) (2DR) pada Persidangan Antarabangsa 2020 mengenai Terapi Dadah HIV (HIV Glasgow 2020) 96 minggu data dari percubaan Fasa 2b (NCT03272347) untuk orang dewasa yang tidak pernah mendapat rawatan (iaitu, tidak pernah dirawat sebelumnya) HIV-1 yang dijangkiti.

Hasil kajian menunjukkan bahawa 2DR ini serupa dengan ubat triad Delstrigo (doravirine / 3TC / TDF) dalam mengekalkan bahagian pesakit dengan penekanan virologi (HIV-1 RNA< 50="" salinan="" ml),="" dan="" selaras="" dengan="" 48-="" keputusan="" minggu.="" data="" 96="" minggu="" tambahan="" menunjukkan="" bahawa="" dalam="" kumpulan="" rawatan="" 2dr="" dan="" kumpulan="" rawatan="" delstrigo,="" bahagian="" pesakit="" yang="" memenuhi="" definisi="" protokol="" kegagalan="" virologi="" (pdvf)="" sangat="" rendah,="" dan="" tidak="" ada="" satu="" pun="" dari="" dua="" kumpulan="" rawatan="" yang="" memenuhi="" kriteria="" ubat="" ujian="">

Di samping itu, Merck juga mengumumkan hasil kajian fasa 1 / 1b MK-8507, perencat transkripase terbalik non-nukleosida mingguan (NNRTI) dalam tahap pengembangan. Data menunjukkan bahawa keberkesanan antivirus dan farmakokinetik MK-8507 menyokong penilaian lanjut ubat sebagai terapi oral sekali seminggu sebagai sebahagian daripada rejimen kombinasi antiretroviral (ARV) untuk Rawatan jangkitan HIV-1.

Pifeltro (doravirine, 100mg) adalah jenis baru NNRTI sekali sehari, yang sesuai untuk kombinasi dengan ubat-ubatan ARV lain untuk rawatan orang dewasa HIV-1 yang dijangkiti HIV-1, khususnya: (1) Untuk pesakit tanpa sebelumnya Sejarah rawatan ARV; (2) Bagi pesakit yang telah menerima program ARV yang stabil untuk mencapai penekanan virologi (HIV-1 RNA< 50="" salinan="" ml),="" tidak="" memiliki="" riwayat="" kegagalan="" rawatan,="" dan="" tidak="" ada="" mutasi="" penggantian="" yang="" diketahui="" berkaitan="" dengan="" ketahanan="" doravirine,="" ganti="" arus="" mereka="" program="">

Delstrigo adalah ubat sebatian tiga dalam satu yang terdiri daripada dos tetap NNRTI doravirine baru (DOR, 100mg), lamivudine (3TC, 300mg) dan tenofovir disoproxil fumarate (TDF, 300mg). Ubat itu adalah tablet sekali sehari, digunakan sebagai rancangan rawatan lengkap untuk rawatan orang dewasa yang dijangkiti HIV-1, khususnya: (1) untuk pesakit tanpa riwayat rawatan ARV; (2) bagi Pesakit yang telah menerima protokol ARV yang stabil untuk mencapai penekanan virologi (HIV-1 RNA< 50="" salinan="" ml),="" tidak="" mempunyai="" sejarah="" kegagalan="" rawatan,="" dan="" tidak="" mempunyai="" mutasi="" penggantian="" yang="" diketahui="" berkaitan="" dengan="" ketahanan="" setiap="" komponen="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" ganti="" program="" arvnya="" yang="" sekarang.="" label="" ubat="" delstrigo="" mengandungi="" amaran="" kotak="" hitam="" yang="" menunjukkan="" risiko="" peningkatan="" jangkitan="" virus="" hepatitis="" b="" (hbv)="" akut="" selepas="">

Data keberkesanan dan keselamatan

Dalam percubaan klinikal pelbagai pusat antarabangsa ini, orang dewasa yang baru dirawat dengan jangkitan HIV-1 ditugaskan secara rawak (1: 1: 1: 1: 1) kepada 4 kumpulan rawatan oral sekali sehari: islatravir 0.25 mg (n=29), 0.75 mg (n=30), 2.25 mg (n=31) digabungkan dengan doravirine (100 mg) dan 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Selepas sekurang-kurangnya 24 minggu rawatan, pesakit dalam 3 kumpulan rawatan islatravir yang mencapai penekanan virologi (HIV-1 RNA< 50="" salinan="" ml)="" dan="" tidak="" memenuhi="" kriteria="" pdvf="" ditukar="" kepada="" rawatan="" 2dr="" (termasuk="" dos="" yang="" sama="" dengan="" islatravir="" dan="" doravirine="" [100mg]],="" tidak="" termasuk="">

Pada minggu ke 96, rejimen islatravir + doravirine mengekalkan penekanan virologi (HIV-1 RNA< 50="" salinan="" ml)="" di="" semua="" peringkat="" dos.="" khususnya,="" pada="" minggu="" ke-96="" rawatan,="" 86.="" 2%="" (25/29),="" 90.0%="" (27/30),="" 67.7%="" (21/31)="" pesakit="" di="" islatravir="" 0.25mg,="" 0.75mg,="" dan="" kumpulan="" dos="" 2.25mg,="" masing-masing="" untuk="" mengekalkan="" penekanan="" virologi,="" kadarnya="" adalah="" 80.6%="" (25/31)="" pada="" kumpulan="" rawatan="" delstrigo.="" dalam="" kumpulan="" dos="" islatravir="" 2.25mg,="" kadar="" penghambatan="" virologi="" yang="" dikurangkan="" secara="" numerik="" terutamanya="" disebabkan="" oleh="" kadar="" penarikan="" yang="" lebih="" tinggi="" dalam="" tempoh="" rawatan="" 48="" minggu="" sebelum="">

Pada minggu ke-96, dibandingkan dengan kumpulan rawatan Delstrigo (22.6%), bahagian pesakit (7.8%) dengan kejadian buruk yang berkaitan dengan ubat (AE) pada setiap kumpulan dos islatravir adalah lebih rendah (7,8%). Dari minggu ke 48 hingga minggu ke 96, tidak ada kejadian buruk lain yang berkaitan dengan ubat yang dilaporkan dalam kumpulan mana pun. Berdasarkan hasil ini, dos islatravir 0.75mg akan digunakan untuk pengembangan klinikal selanjutnya.

Hasil analisis PDVF

Analisis 96 minggu menunjukkan bahawa kejadian PDVF sangat rendah, dan tahap RNA HIV-1 semua pesakit yang menghentikan rawatan kerana PDVF adalah< 80="" salinan="" ml,="" yang="" lebih="" rendah="" daripada="" tahap="" signifikan="" klinis="" 200="" salinan="" ml.="" tidak="" ada="" pesakit="" yang="" memenuhi="" kriteria="" ujian="" ketahanan="" terhadap="" ubat="" (hiv-1="" rna=""> 400 salinan / ml). PDVF ditakrifkan sebagai: pemulihan virus dengan tahap RNA HIV-1 yang disahkan ≥50 salinan / ml setelah penindasan virologi, atau tidak ada tindak balas terhadap rawatan dan mengesahkan HIV-1 RNA ≥50 salinan / ml.

Pada minggu ke 96, seramai 7 pesakit memenuhi definisi PDVF dan percubaan dihentikan. Seperti yang disebutkan sebelumnya, pada minggu ke-48, 6 pesakit mengesahkan PDVF, dan kadar kejadian islatravir setiap kombinasi rawatan adalah 5,6% (5/90; 4 kes pulih, 1 kes tidak bertindak balas), dan kumpulan Delstrigo adalah 3.2% ( 1/31; 1 pemulihan). Dalam kumpulan dos islatravir 2,25 mg, hanya 1 pesakit yang menghentikan rawatan kerana PDVF (pemulihan). Pesakit dalam mana-mana kumpulan rawatan tidak memenuhi piawaian ujian ketahanan ubat, kerana semua pesakit yang memenuhi definisi PDVF mempunyai tahap RNA HIV-1< 80="" salinan="" ml.="" selama="" 42="" hari="" masa="" tindak="" lanjut,="" 3="" dari="" 7="" pesakit="" yang="" dihentikan="" kerana="" pdvf="" masih="" menunjukkan="" viremia="" tahap="" rendah="" setelah="" beralih="" ke="" rejimen="">

Hasil analisis keselamatan buah pinggang

Analisis eksplorasi selama 96 minggu tidak menunjukkan masalah keselamatan buah pinggang. Kreatinin serum diukur pada setiap lawatan belajar (termasuk hari 1, minggu 48, dan minggu 96). Anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) dikira menggunakan formula diet yang diubahsuai untuk penyakit buah pinggang (MDRD).

Pada minggu ke-48 dan ke-96, perubahan median kreatinin serum dan eGFR dari semua kumpulan rawatan adalah kecil. Dua pesakit dalam kumpulan islatravir 0,25 mg mengalami peningkatan kreatinin serum ≥0,5 mg / dL dari tahap awal, yang diselesaikan dalam lawatan kajian berikutnya: 1 pesakit berada pada minggu ke-16 (1,7 mg / dL), dan yang lain pesakit Pada minggu ke-60 (1.7 mg / dL) dan minggu ke-84 (1.9 mg / dL). Tiada pesakit kreatinin serum&# 39 yang meningkat ≥1.0 mg / dL atau dua kali ganda. 12% (11/90) dalam kumpulan rawatan islatravir dan 16% (5/31) dalam kumpulan Delstrigo mengalami penurunan eGFR lebih dari 30% berbanding dengan baseline, dan dalam kebanyakan kes ia bersifat sementara.

4% (4/90) pesakit dalam kumpulan rawatan Islatravir mempunyai eGFR< 60ml="" min="" 1.73m2,="" di="" mana="" 3="" pesakit="" sementara="">< 60ml="" min="" 1.73m2="" dalam="" kes="" keempat="" berlangsung="" dari="" garis="" dasar="" hingga="" minggu="" ke-96).="" biomarker="" ginjal,="" termasuk="" albumin="" urin,="" nisbah="" albumin="" kreatinin,="" nisbah="" β-2="" mikroglobulin="" kreatinin,="" atau="" nisbah="" protein="" kreatinin="" pengikat="" retinol,="" tidak="" mempunyai="" perubahan="" yang="" signifikan="" secara="" klinikal.="" hubungan="" dos-tindak="" balas="" islatravir="" yang="" digabungkan="" dengan="" doravirine="" pada="" buah="" pinggang="" tidak="" diperhatikan,="" dan="" tidak="" ada="" pesakit="" yang="" menghentikan="" rawatan="" kerana="" kejadian="" renal="" yang="">