Inhibitor Faktor B Pelengkap Pertama Novartis Iptacopan Berkesan dalam Merawat C3 Glomerulopati (C3G)!

Novartis baru-baru ini mengumumkan bahawa kajian klinikal fasa 2 (NCT03832114) menilai faktor selektif oral B inhibitor iptacopan (LNP023) pertama untuk rawatan pesakit dengan glomerulopati C3 (C3G) mencapai titik akhir utama dalam kedua-dua kohort pesakit. Data ini akan dikeluarkan pada mesyuarat tahunan American Society of Nephrology (ASN) 2021.

C3G ialah glomerulonefritis primer yang sangat jarang dan teruk, yang dicirikan oleh gangguan peraturan pelengkap. Insiden tahunan penyakit ini di seluruh dunia adalah 1-2 bahagian per juta. Terdapat kira-kira 10,000 kes di Amerika Syarikat, kira-kira 10,500 kes di Eropah, kira-kira 3,200 kes di Jepun, dan kira-kira 32,000 kes di China. C3G biasanya didiagnosis pada remaja dan dewasa muda. Prognosis penyakit ini sangat buruk. Kira-kira 50% pesakit mengalami penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) dalam tempoh 10 tahun, dan 50-70% pesakit kambuh selepas pemindahan buah pinggang.

Iptacopan ialah perencat faktor B oral pertama yang ditemui oleh Institut Penyelidikan Bioperubatan Novartis. Faktor B ialah protease serin utama dalam laluan alternatif sistem pelengkap. Iptacopan berpotensi untuk menjadi terapi sasaran pertama yang melambatkan kemajuan dialisis C3G. Pada Oktober 2021, Agensi Pengawalseliaan Produk Ubat dan Penjagaan Kesihatan British (MHRA), Institut Kesihatan dan Pengoptimuman Klinikal (NICE) dan Persekutuan Perubatan Scotland (SMC) bersama-sama menganugerahkan iptacopan"Pasport Inovasi" untuk rawatan C3G."kelayakan.

Mesyuarat tahunan ASN yang diumumkan ialah kajian Fasa 2 berlabel terbuka, 2 kohort, bukan rawak, yang bertujuan untuk menilai rawatan iptacopan' terhadap pesakit C3G yang belum menjalani pemindahan buah pinggang (kohort A) dan yang telah menerima pemindahan buah pinggang dan seterusnya menjalani pemindahan organ. Keberkesanan, keselamatan dan farmakokinetik pesakit dengan pengulangan C3G (Kohort B). Dalam kajian itu, selain menerima terapi latar belakang, pesakit juga menerima iptacopan oral (200 mg, dua kali sehari) selama 12 minggu. Titik akhir utama kohort A ialah pengurangan proteinuria (diukur dengan UPCR 24j) daripada garis dasar kepada minggu ke-12 rawatan. Titik akhir utama kohort B ialah perubahan dari garis dasar kepada minggu ke-12 skor pemendapan C3 biopsi buah pinggang (berdasarkan mikroskop imunofluoresensi). Selepas kajian selesai, semua pesakit boleh memilih untuk menerima rawatan iptacopan berterusan dalam kajian lanjutan jangka panjang (NCT03955445).

Analisis akhir menunjukkan bahawa: (1) Pada pesakit dalam kohort A (n=16), proteinuria dikurangkan dengan ketara sebanyak 45% daripada garis dasar pada minggu ke-12 rawatan (diukur dengan UPCR 24h, p=0.0003); (2) pada pesakit dalam kohort B ( Dalam n=7), pada minggu ke-12 rawatan, pemendapan protein C3 telah dikurangkan dengan ketara daripada garis dasar (diukur dengan skor C3 biopsi buah pinggang, p=0.0313). (Nota: 11 pesakit telah didaftarkan dalam kohort B, tetapi hanya 7 pesakit mempunyai data untuk menganalisis titik akhir utama pemendapan protein C3)

Di samping itu, kedua-dua kohort menunjukkan perencatan kuat dan berterusan aktiviti laluan penggantian pelengkap dan normalisasi paras serum C3 selama 12 minggu rawatan. Dalam data terkumpul kedua-dua kohort, seperti yang dinilai oleh anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR), fungsi buah pinggang kekal stabil selepas 12 minggu (peningkatan purata 1.04 mL/min berbanding garis dasar). Data daripada kajian lanjutan jangka panjang yang dikemukakan sebelum ini (NCT03955445) menunjukkan bahawa fungsi buah pinggang 7 pesakit yang telah dirawat selama 6 bulan dikekalkan pada masa itu, menunjukkan bahawa rawatan iptacopan yang dilanjutkan boleh memanjangkan atau bahkan menghalang berlakunya kegagalan buah pinggang.

Dalam analisis akhir, iptacopan menunjukkan keselamatan dan toleransi yang baik, dan tidak ada kejadian buruk yang serius yang disyaki berkaitan dengan iptacopan.

Edwin Wong, pakar nefrologi di Universiti Newcastle di United Kingdom, penyiasat utama kajian itu, berkata:"Data yang dikeluarkan pada mesyuarat tahunan ASN memperincikan potensi iptacopan untuk rawatan pesakit C3G dan potensi untuk rawatan pesakit dengan kambuh C3G selepas pemindahan buah pinggang. Keputusan ini adalah keputusan ini. Ia penting untuk pesakit C3G, kerana proteinuria adalah peramal risiko utama untuk perkembangan penyakit buah pinggang, dan pemendapan protein C3 akhirnya akan membawa kepada keradangan dan kerosakan buah pinggang."

John Tsai, ketua pembangunan ubat global dan ketua pegawai perubatan Novartis Pharmaceuticals, berkata: “C3G ialah penyakit yang dahsyat. Pesakit akhirnya mungkin menghadapi dialisis buah pinggang atau pemindahan buah pinggang. Oleh kerana tiada rawatan yang diluluskan pada masa ini, ia boleh melambatkan fungsi buah pinggang. Terdapat keperluan perubatan yang tidak terpenuhi yang ketara untuk rawatan perkembangan kegagalan. Data ini menunjukkan bahawa iptacopan secara kuat dan khusus boleh menghalang faktor pemacu utama C3G-laluan alternatif pelengkap. Keputusan juga menunjukkan bahawa iptacopan mempunyai potensi untuk menyediakan pesakit C3G pertama Untuk terapi sasaran, kami secara aktif merekrut pesakit untuk mengambil bahagian dalam kajian appEAR-C3G Fasa 3 utama."

struktur kimia iptacopan

iptacopan ialah molekul pertama dalam kelas, lisan, mujarab, terpilih, molekul kecil dan faktor B boleh balik. Faktor B ialah protease serin utama dalam laluan alternatif sistem pelengkap.

Pada masa ini, iptacopan sedang dibangunkan untuk merawat banyak penyakit buah pinggang yang didorong oleh pelengkap (CDRD) dengan keperluan perubatan yang tidak terpenuhi yang ketara, termasuk C3G, nefropati IgA, sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS), nefropati membranous (MN) ), dan penyakit darah jarang berlaku paroksismal. hemoglobinuria malam (PNH).

Data Fasa 2 yang diterbitkan menunjukkan bahawa: (1) rawatan IgAN dengan iptacopan mengurangkan proteinuria dan menstabilkan fungsi buah pinggang; (2) rawatan C3G mengurangkan kadar penurunan anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) dan fungsi buah pinggang yang stabil; (3) Rawatan PNH mengurangkan hemolisis intravaskular dan ekstravaskular dengan ketara, membolehkan kebanyakan pesakit mencapai peningkatan yang cepat dan berpanjangan tanpa pemindahan darah.

Walaupun Novartis mempunyai sejarah 35 tahun dalam rawatan pemindahan buah pinggang, iptacopan ialah rawatan pertama untuk CDRD dalam saluran paip rawatan penyakit buah pinggang. Matlamat Novartis adalah untuk mengubah pendekatan rawatan dengan menyasarkan salah satu pemacu utama penyakit jarang dan progresif ini, yang berpotensi untuk memanjangkan hayat pesakit CDRD tanpa dialisis.