Novartis STAMP Perencat Asciminib Fasa III Keberkesanan Mengalahkan Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis baru-baru ini mengumumkan keputusan terperinci kajian ASCEMBL Fasa III asciminib ubat antikancer yang disasarkan (ABL001) pada Mesyuarat Tahunan Persatuan Hematologi Amerika (ASH) ke-62. Kajian ini dijalankan di Philadelphia kromosom-positif pesakit myelogenous leukemia (Ph+CML-CP) yang tahan atau tidak bertoleransi terhadap sekurang-kurangnya dua perencat kinase tyrosine (TKI). Data menunjukkan bahawa kajian mencapai titik akhir utama: pada minggu ke-24 rawatan, berbanding dengan kumpulan rawatan Bosulif (bosutinib), kadar tindak balas molekul utama (MMR) dalam kumpulan rawatan asciminib hampir dua kali ganda (25.5% vs 13.2%; kedua-dua lengan p =0.029). Berdasarkan data penyelidikan itu, Novartis merancang untuk mengemukakan permohonan ubat baru untuk asciminib di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah pada separuh pertama 2021.

Walaupun kemajuan ketara telah dibuat dalam rawatan CML, ramai pesakit yang menerima dua atau lebih rawatan TKI mengalami sikap tidak bertoleransi. Sebagai contoh, dalam analisis penyelidikan pesakit yang gagal dua rawatan TKI, didapati bahawa sehingga 55% pesakit tidak bertoleransi terhadap rawatan. Di samping itu, kadar rintangan ubat masih tinggi pada pesakit yang dirawat pada peringkat seterusnya; dalam rawatan baris kedua, sekurang-kurangnya 60% pesakit tidak dapat mencapai MMR, dan sebanyak 56% pesakit tidak mencapai tindak balas cytogenetic lengkap (CCyR) dalam tempoh 2 tahun susulan. Oleh kerana terdapat beberapa pilihan rawatan yang tinggal, dan pada masa ini tidak ada standard rawatan baris ketiga yang ditubuhkan mengikut garis panduan rawatan, pesakit yang tahan atau tidak bertoleransi terhadap dua atau lebih TKIs berisiko tinggi untuk perkembangan.

Asciminib adalah perencat STAMP, yang sebelum ini telah diberikan Fast Track Status (FTD) oleh FDA AS. Ubat ini adalah ubat yang secara khusus mensasarkan poket myristoyl (STAMP) protein BCR-ABL1, yang mengunci BCR-ABL1 ke dalam pematuhan yang tidak aktif. Ubat-ubatan yang kompetitif pada masa ini di pasaran digabungkan dengan tapak mengikat ATP protein BCR-ABL1. Asciminib bertindak dengan bertindak di bahagian lain kinase, poket myristoyl ABL.

Sebagai perencat SETEM, asciminib boleh mengatasi mutasi di tapak mengikat ATP BCR-ABL1, yang boleh membantu menyelesaikan rintangan TKI dalam rawatan kemudian CML dan boleh menyelesaikan aktiviti luar sasaran, dengan itu meningkatkan prognosis pesakit. Pada masa ini, Novartis sedang menjalankan beberapa ujian klinikal untuk menilai asciminib bagi pesakit CML yang telah menerima pelbagai terapi, serta TKIs lain untuk rawatan pesakit CML yang baru didiagnosis.

Dr. Michael J. Mauro, Pengarah Program Tumor Myeloproliferatif di Memorial Sloan-Kettering Cancer Center dan seorang profesor di Weill Cornell School of Medicine, berkata: "Data perbandingan penting ini mengagumkan, dan mereka mengukuhkan keupayaan asciminib untuk mengatasi penyakit kronik. CML boleh memainkan peranan penting dalam cabaran rawatan yang dihadapi dalam rawatan lewat CML. Walaupun kemunculan dan pengembangan terapi TKI telah membawa kemajuan yang luar biasa kepada pesakit CML dalam beberapa dekad yang lalu, ramai pesakit kami dengan rawatan lanjutan masih menghadapi tindak balas Kekurangan, perkembangan penyakit, dan kesan sampingan yang tidak tertanggung."

John Tsai, Ketua Pembangunan Dadah Global dan Ketua Pegawai Perubatan Novartis Pharmaceuticals, berkata: "Selama bertahun-tahun, Novartis telah berada di barisan hadapan penyelidikan CML dan telah mengubah prognosis pesakit dengan ketara. Kami amat berbangga kerana dapat bertindak balas kepada mereka yang tidak memberi respons secukupnya kepada TKIs yang sedia ada sekarang. Atau pesakit yang tidak bertoleransi telah membangunkan ubat yang berpotensi transformatif: jenis perencat STAMP yang baru. Terdapat keperluan perubatan unmet yang ketara dalam perangai pasca CML. Berdasarkan keputusan ini, kami percaya bahawa asciminib berpotensi untuk menjadi pesakit Pilihan baru yang penting. Kami tidak sabar-sabar untuk berkongsi data dengan pengawal selia dan menyerahkan data di seluruh dunia."

Struktur kimia Asciminib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, rawatan CML telah membuat kemajuan. Apabila merawat pesakit Ph+CML, doktor boleh memilih antara beberapa TKIs, termasuk Novartis' Gleevec (imatinib) dan Tasigna (nilotinib). Kebanyakan pesakit yang menerima terapi ubat masih hidup selepas 10 tahun, tetapi mereka masih berisiko perkembangan penyakit.

Walaupun pesakit yang tahan terhadap rawatan awal boleh beralih ke TKI lain (iaitu, terapi TKI berjujukan), banyak terapi yang diluluskan menyasarkan tapak mengikat ATP yang sama pada ABL1 kinase. Persamaan antara terapi ini bermakna bahawa mutasi di satu rantau kinase boleh menyebabkan banyak ubat-ubatan tidak berkesan. Dalam erti kata lain, rawatan TKI berjujukan boleh dikaitkan dengan peningkatan rintangan dadah dan sikap tidak bertoleransi.

Dalam kajian ASCEMBL, 233 pesakit ditugaskan secara rawak untuk menerima asciminib (40 mg dua kali sehari, n=157) atau Bosulif (500 mg sekali sehari, n=76). Data menunjukkan bahawa pada minggu ke-24 rawatan, kumpulan asciminib mempunyai kadar tindak balas cytogenetic lengkap yang lebih tinggi daripada kumpulan Bosulif (CCyR: 40.8% berbanding 24.2%), dan kadar tindak balas molekul yang lebih tinggi (DMR): 10.8% dalam kumpulan asciminib 8.9% pesakit mencapai MR4 dan MR4.5, berbanding dengan 5.3% dan 1.3% dalam kumpulan Bosulif.

Kejadian kejadian buruk gred 3 (AE) dalam kumpulan asciminib dan kumpulan Bosulif masing-masing adalah 50.6% dan 60.5%. Dalam kumpulan asciminib, perkadaran pesakit yang menghentikan rawatan akibat kejadian buruk adalah 5.8%, berbanding 21.1% dalam kumpulan Bosulif. Begitu juga, kekerapan kejadian buruk yang memerlukan gangguan dos dan/atau pelarasan dos dalam kumpulan asciminib adalah lebih rendah daripada Bosulif (37.8% berbanding 60.5%). Pada masa cutoff data, bahagian pesakit yang lebih tinggi dalam kumpulan asciminib berbanding dengan kumpulan Bosulif masih menerima rawatan (61.8% berbanding 30.3%).

Peristiwa buruk yang paling biasa gred ≥3 (kejadian> 10%) dalam kumpulan asciminib adalah thrombocytopenia (17.3%) dan neutropenia (14.7%), manakala kumpulan Bosulif dinaikkan alanine aminotransferase (ALT) (14.5%), neutropenia (11.8%) dan cirit-birit (10.5%). Dua pesakit (1.3%) dalam kumpulan asciminib (strok iskemik dan embolisme arteri) meninggal dunia; dalam kumpulan Bosulif, satu (1.3%) pesakit (dalam kejutan septik) meninggal dunia. Peristiwa buruk yang paling biasa (semua gred; ≥20%): thrombocytopenia (28.8%) dan neutropenia (21.8%) dalam kumpulan asciminib, cirit-birit (71.1%) dan loya (46.1%) dalam kumpulan Bosulif , AlT Tinggi (27.6%), muntah (26.3%), ruam kulit (23.7%), aminotransferase bertingkat (21.1%), neutropenia (21.1%) dan thrombocytopenia (18.4%) .