Pfizer Generasi Baru Inhibitor JAK1 Lisan Abrocitinib Head-to-head Fasa 3 Kajian: Keberkesanan Mengalahkan Dupixent!

Pfizer baru-baru ini mengumumkan penilaian perencat JAK1 oral sekali sehariabrocitinibdan suntikan subkutan Dupixent (dupilumab) untuk rawatan dermatitis atopik sederhana hingga teruk (AD) fasa kepala-ke-kepala Fasa 3 JADE DARE (B7451050) Hasil kajian positif yang positif.

Ini adalah kajian 26 minggu secara rawak, double-blind, double-dummy, dikendalikan positif, multi-pusat fasa 3, yang dijalankan pada pesakit dewasa dengan AD hingga sederhana hingga teruk yang menerima terapi topikal latar belakang, dan bertujuan untuk membandingkan secara langsung abrocitinib (200 mg, oral, Sekali sehari) dan Dupixent (300mg, suntikan subkutan, 2 minggu sekali) keberkesanan dan keselamatan. Dalam kajian ini,abrocitinibdirawat dengan tablet 200 mg secara lisan sekali sehari, dan Dupixent dirawat dengan suntikan subkutan 300 mg setiap minggu selepas dos induksi 600 mg. Semua pesakit mendapat terapi topikal latar belakang.

Titik akhir keberkesanan utama kajian adalah: (1) Bahagian pesakit yang mencapai tindak balas prurit pada minggu kedua rawatan, didefinisikan sebagai peningkatan dalam skala penilaian nilai pruritus puncak (PP-NRS, rentang skor: 0- 10) berbanding dengan titik awal ≥4 mata; (2) Bahagian pesakit yang mencapai tahap eksim dan tahap keterukan-90 (EASI-90) pada minggu ke-4 rawatan, didefinisikan sebagai peningkatan skor EASI (rentang skor: 0-72) ≥90 dibandingkan dengan garis dasar %. Titik akhir sekunder utama adalah bahagian pesakit yang mencapai tindak balas EASI-90 pada minggu ke-16 rawatan. Kajian ini akan membolehkan penilaian mengenai perbezaan keberkesanan yang mungkin berterusan pada bulan ke-6 rawatan.

Hasil kajian menunjukkan bahawa kajian tersebut mencapai titik akhir keberkesanan primer umum dan titik akhir keberkesanan sekunder utama: Berbanding dengan Dupixent,abrocitinibmempunyai keunggulan statistik dalam setiap indeks keberkesanan yang dinilai, dan keselamatannya selaras dengan kajian sebelumnya. .

Dalam kajian ini, dibandingkan dengan Dupixent (300mg), pesakit yang dirawat dengan abrocitinib (200mg) mempunyai bahagian kejadian buruk yang lebih tinggi. Perkadaran pesakit dengan kejadian buruk yang serius, kejadian buruk yang penting, dan kejadian buruk yang menyebabkan penamatan kajian serupa pada kedua-dua kumpulan rawatan. Terdapat 2 kematian dalam kumpulan rawatan abrocitinib (200mg). Penyiasat percaya bahawa ini tidak berkaitan dengan ubat kajian. Salah satu kematian disebabkan oleh COVID-19, yang lain adalah pendarahan intrakranial dan penangkapan kardiopulmonari, dan disenaraikan sebagai kejadian kardiovaskular yang teruk (MACE). Tidak terdapat kes-kes tumor malignan atau kejadian tromboembolisme vena (VTE). Keselamatanabrocitinibselaras dengan kajian sebelumnya dalam projek JADE.

Dr. Michael Corbo, Ketua Pegawai Pembangunan Inflamasi dan Imunologi, Jabatan Pembangunan Produk Global Pfizer, mengatakan: "Hasil percubaan formal-to-head formal pertama kami terhadap abrocitinib menunjukkan bahawa abrocitinib berpotensi untuk mengurangkan gejala pesakit secara signifikan, dan terus dibina berdasarkan sebilangan besar projek pembangunan JADE. Berdasarkan data. Kami sangat gembira menunjukkan bahawa abrocitinib berpotensi membantu pesakit dengan dermatitis atopik sederhana hingga teruk mengurangkan gatal dan mencapai penghapusan luka kulit yang hampir lengkap."

struktur molekul abrocitinib

Atopic dermatitis (AD) adalah penyakit kulit kronik yang dicirikan oleh keradangan kulit dan kecacatan penghalang kulit. Ia dicirikan oleh eritema kulit, gatal-gatal, pengerasan / pembentukan papula, dan eksudasi / kerang. Penyakit ini adalah penyakit kulit yang serius, tidak dapat diramalkan, dan biasanya melemahkan yang akan memberi kesan yang besar pada kehidupan harian pesakit dan keluarganya. AD adalah salah satu penyakit kulit kanak-kanak yang paling biasa, kronik dan berulang, yang mempengaruhi sehingga 10% orang dewasa dan hingga 20% kanak-kanak di seluruh dunia. Banyak pesakit sederhana hingga parah mempunyai keadaan yang kurang terkawal dan memerlukan pilihan rawatan tambahan untuk melegakan gejala yang paling penting bagi mereka.

Abrocitinib adalah molekul kecil oral yang secara selektif dapat menghalang Janus kinase 1 (JAK1). Inhibisi JAK1 dipercayai mengatur pelbagai sitokin yang terlibat dalam proses patofisiologi dermatitis atopik (AD), termasuk interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 dan pengeluaran limfosit strom thym Vegetarian (TSLP ). Di Amerika Syarikat, FDA memberikan Penetapan Ubat Terobosan (BTD) abrocitinib untuk rawatan AD sederhana hingga teruk pada Februari 2018.

Pada masa ini, abrocitinib (100mg, 200mg) untuk rawatan pesakit AD sederhana hingga parah berusia ≥12 tahun Aplikasi Ubat Baru (NDA) sedang dikaji oleh FDA AS. Sebagai tambahan, permohonan kebenaran pemasaran (MAA) dariabrocitinibdalam kumpulan pesakit yang sama juga sedang dikaji oleh European Medicines Agency (EMA), dan hasil tinjauan tersebut diharapkan dapat diperoleh pada separuh kedua tahun 2021.

Penyelidikan JADE DARE adalah sebahagian daripada projek pembangunan global JADE, abrocitinib&# 39. Hasil penuh kajian JADE DARE akan diumumkan pada persidangan perubatan masa depan dan akan diterbitkan dalam jurnal perubatan. Di samping itu, pada waktunya, Pfizer berhasrat untuk berkongsi data ini dengan Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) dan agensi pengawalseliaan lain di seluruh dunia yang mengkaji aplikasi pemasaran abrocitinib.

Dalam beberapa ujian klinikal,abrocitinibmempunyai kesan yang kuat dalam menghilangkan gejala dan tanda-tanda AD, termasuk mengurangkan gejala gatal dan menghilangkan lesi kulit dengan cepat. Sekiranya diluluskan, abrocitinib akan membuat perubahan yang bermakna dalam amalan klinikal dunia nyata.

Dupixent dikembangkan bersama oleh Sanofi dan Regeneron. Ini adalah agen biologi pertama dan satu-satunya yang disasarkan di dunia&# 39 yang diluluskan untuk rawatan dermatitis atopik sederhana hingga teruk, yang dapat memperbaiki kulit pesakit dengan dermatitis atopik dengan cepat, ketara dan berterusan. Tahap kerosakan dan gejala gatal.

Dupixent mensasarkan pemacu utama keradangan jenis 2. Ubat ini adalah antibodi monoklonal sepenuhnya manusia yang secara khusus menghalang isyarat pengaktifan berlebihan dua protein utama, IL-4 dan IL-13. IL-4 / IL-13 adalah dua jenis faktor keradangan, yang merupakan faktor utama dan penyebab utama keradangan intrinsik pada penyakit keradangan jenis 2. Keradangan jenis 2 memainkan peranan penting dalam penyakit seperti dermatitis atopik, asma, rhinosinusitis kronik dengan polip hidung (CRSwNP), dan esofagitis eosinofilik.

Dupixent dilancarkan pada akhir bulan Mac 2017 dan telah diluluskan untuk merawat 3 jenis penyakit yang disebabkan oleh keradangan jenis 2: dermatitis atopik sederhana hingga teruk (pesakit ≥ 6 tahun), asma sederhana hingga teruk (pesakit ≥ 12 tahun), Rhinosinusitis kronik dengan polip hidung (CRSwNP, pesakit dewasa).

Di China, pada bulan Jun 2020, Dupixent telah diluluskan oleh Pentadbiran Produk Perubatan Nasional (NMPA) untuk rawatan dermatitis atopik sederhana hingga teruk pada orang dewasa. Darbitux adalah agen biologi pertama dan satu-satunya yang disasarkan untuk rawatan dermatitis atopik sederhana hingga teruk pada orang dewasa. Tahap kerosakan dan gejala gatal. Berkat promosi pembaharuan peraturan ubat-ubatan, Dabituo telah diluluskan di China dua tahun sebelumnya, memberikan pilihan rawatan baru kepada pesakit China.