Fasa Klinikal Tofacitinib Pfizer Fasa 3 Mengurangkan Kematian pada Pesakit yang DiRawat di Hospital Dengan Pneumonia COVID-19

Baru-baru ini, hasil ujian fasa 3 STOP-COVID (NCT04469114) menilai perencat JAK oraltofacitinibdalam rawatan pesakit yang dirawat di hospital dengan pneumonia COVID-19 diterbitkan dalam jurnal perubatan antarabangsa New England Journal of Medicine (NEJM). Hasil kajian menunjukkan bahawa jika dibandingkan dengan plasebo, tofacitinib dapat mengurangkan risiko kematian atau kegagalan pernafasan secara signifikan pada pesakit di hospital dengan COVID-19. Artikel tersebut diperincikan dalam: Tofacitinib pada Pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan Covid-19 Pneumonia.

STOP-COVID adalah percubaan klinikal Fasa 3 yang dirancang secara selari, rawak, double-blind, plasebo, dirancang selari, yang dijalankan pada pesakit dewasa yang dirawat di hospital dengan radang paru-paru COVID-19 yang belum menerima ventilasi non-invasif dan invasif, dan bertujuan untuk menilai Tofa Keberkesanan dan keselamatan tinib berbanding plasebo. Dalam kajian ini, pesakit ini secara rawak diberi nisbah 1: 1 dan menerima tofacitinib (10 mg secara lisan, 2 kali sehari) atau plasebo (secara lisan, 2 kali sehari) selama 14 hari atau sehingga habis. Kedua-dua kumpulan pesakit mendapat rawatan standard pada masa yang sama.

tofacitinibmekanisme tindakan: penghambatan JAK (gambar dari dokumen PMID: 24883332)

Indikator hasil utama kajian adalah: penggunaan skala berurutan 8 mata untuk penilaian (skor: 1-8, semakin rendah skor menunjukkan semakin buruk keadaannya), kejadian kematian atau kegagalan pernafasan dalam 28 hari. Kajian ini juga menilai kematian dan keselamatan semua sebab. Dalam skala pesanan 8 mata: 1 poin (kematian), 2 poin (dimasukkan ke hospital, menggunakan ventilasi mekanikal invasif atau ECMO), 3 poin (dimasukkan ke hospital, menggunakan alat pengudaraan tanpa invasif atau peralatan oksigen aliran tinggi), 4 mata (dimasukkan ke hospital, memerlukan suplemen oksigen), 5 mata (dimasukkan ke hospital, suplemen oksigen tidak diperlukan-rawatan perubatan berterusan [berkaitan dengan COVID-19 atau yang lain]), 6 mata (dimasukkan ke hospital, suplemen oksigen tidak diperlukan-rawatan perubatan berterusan tidak diperlukan lagi), 7 mata (Tanpa rawatan di hospital, aktiviti terhad dan / atau suplemen oksigen keluarga), 8 mata (tiada rawatan di hospital, aktiviti tanpa had).

Dalam kajian itu, 289 pesakit didaftarkan di 15 pusat klinik di Brazil. Secara keseluruhan, 89.3% pesakit menerima terapi glukokortikoid semasa dimasukkan ke hospital. Pada hari ke-28, kejadian kumulatif kematian atau kegagalan pernafasan pada kumpulan tofacitinib dan kumpulan plasebo adalah 18.1% dan 29.0% (RR=0.63; 95% CI: 0.41-0.97; p=0.04). Dalam kumpulan tofacitinib dan kumpulan plasebo, 2.8% dan 5.5% pesakit meninggal kerana sebab dalam 28 hari (HR=0.49; 95% CI: 0.15-1.63). Berbanding dengan kumpulan plasebo, kebarangkalian untuktofacitinibkumpulan yang mempunyai skor yang lebih rendah pada skala ordinal 8 mata adalah 0.60 (95% CI: 0.36-1.00) pada hari ke-14 dan 0.54 (95% CI) pada hari ke-28: 0.27-1.06). Kejadian buruk yang serius berlaku pada 20 pesakit (14.1%) dalam kumpulan tofacitinib dan 17 pesakit (12.0%) pada kumpulan plasebo.

Kesimpulan: Di kalangan pesakit dewasa dengan pneumonia COVID-19, kumpulan tofacitinib mempunyai risiko kematian atau / kegagalan pernafasan yang lebih rendah dalam 28 hari berbanding dengan kumpulan plasebo.

Hasil percubaan klinikal STOP-COVID (sumber gambar: NEJM)

Manifestasi teruk dari jangkitan koronavirus baru (SARS-CoV-2) didorong oleh corak yang disebut ribut sitokin dengan interleukin-6 (IL-6), faktor nekrosis tumor alpha (TNF-α) dan sitokin lain Tindak balas imun yang berlebihan berkaitan . Tofacitinib adalah perencat selektif oral Janus kinase 1 dan 3 (JAK1 / JAK3) dengan selektiviti berfungsi untuk JAK2. Tofacitinib dapat menyekat laluan transduksi intraselular setelah sitokin mengikat reseptornya, sehingga tidak mencetuskan tindak balas sel, tetapi secara tidak langsung menghalang pengeluaran sitokin. Tofacitinib juga mengatur kesan interferon dan IL-6, mengurangkan pelepasan sitokin dari sel T pembantu jenis 1 dan jenis 17, yang berkaitan dengan patogenesis sindrom gangguan pernafasan akut. Oleh itu, peranan tofacitinib dalam beberapa jalur utama lata inflamasi dapat meningkatkan kecederaan paru-paru progresif yang disebabkan oleh pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital.

tofacitinibadalah ramuan farmaseutikal aktif ubat anti-radang oral Xfjanz Pfizer&# 39. Xeljanz diluluskan untuk pemasaran di Amerika Syarikat pada tahun 2012 dan telah diluluskan untuk 4 petunjuk terapeutik setakat ini: arthritis rheumatoid (RA, dewasa), arthritis psoriatik (PsA, dewasa), kolitis ulseratif (UC, dewasa), arthritis idiopatik remaja dengan polyarthritis aktif (pcJIA, ≥2 tahun). Tofacitinib belum diluluskan atau dibenarkan untuk rawatan pesakit COVID-19.

Perlu disebutkan bahawa FDA AS baru-baru ini memperluas kebenaran penggunaan kecemasan (EUA) perencat JAK oral Eli Lilly / Incyte Olumiant (baritinib), membenarkan penggunaan gabungan Atau tidak dalam kombinasi dengan remdesivir (remdesivir) untuk rawatan COVID -19 pesakit dirawat di hospital, sementara EUA sebelum ini hanya terbatas pada kombinasi dengan remdesivir.

Pada bulan November 2020, FDA AS memberikan Olumiant EUA: Gabungkan Olumiant dengan Veklury (remdesivir) untuk pneumonia coronavirus baru yang disyaki atau disahkan oleh makmal (COVID-19), suplemen oksigen / pengudaraan mekanikal invasif / non-invasif atau oksigenasi membran ekstrasorporeal (ECMO) ), orang dewasa yang dimasukkan ke hospital dan pesakit kanak-kanak berumur ≥2 tahun. Dos yang disyorkan EUA adalah: Olumiant 4 mg sekali sehari selama 14 hari atau sehingga habis.

FDA memperluas Olumiant EUA berdasarkan data dari kajian Fasa 3 COV-BARRIER (NCT04421027) untuk rawatan pesakit COVID-19 yang dirawat di hospital. Hasil kajian diumumkan pada bulan April tahun ini. Data menunjukkan bahawa pada hari ke-28, walaupun kajian ini tidak memenuhi titik akhir utama, dibandingkan dengan placebo + perawatan standard (SoC, termasuk kortikosteroid dan remdesivir), Olumiant + penjagaan standard akan Risiko kematian dikurangkan sebanyak 39% (p=0,0018).