Savolitinib Mempunyai Banyak Kejutan Dan Berpotensi Besar Untuk Rawatan Kanser Berbilang

Pengaktifan jalur MET yang tidak normal dapat dijumpai dalam banyak jenis barah, terutama pada barah paru-paru, yang merupakan sasaran pemanduan yang sangat penting. Proto-onkogen MET terdapat pada lengan panjang kromosom manusia 7, dan produk protein yang dikodkan adalah protein c-MET, yang mempunyai aktiviti tirosin kinase. Tumor dapat memperoleh percambahan dan keagresifan yang tidak normal melalui jalur HGF / MET yang terlalu aktif.

Savolitinib (AZD6094) ditemui oleh Hutchison Whampoa Pharmaceuticals dan kini dikembangkan bersama oleh Hutchison Whampoa Pharmaceuticals dan AstraZeneca. Ia adalah perencat tirosin kinase reseptor c-Met yang sangat selektif. Pada persidangan perubatan&# 39 tahun ini, Savolitinib terkejut dan menunjukkan potensi besar untuk rawatan.

1. MET mempengaruhi prognosis karsinoma sel ginjal papillary, perencat MET lebih baik daripada rawatan standard

Karsinoma sel ginjal papillary (PRCC) adalah jenis karsinoma sel ginjal yang tidak jelas, menyumbang kira-kira 10% hingga 15% keganasan ginjal. Oleh kerana mutasi onkogen MET mungkin merupakan patogenesis beberapa pesakit PRCC, penghambatan jalur isyarat mutasi MET mungkin merupakan terapi sasaran yang sesuai. Persidangan Onkologi Klinikal Amerika 2020 (ASCO) mengumumkan hasil kajian SAVOIR Tahap III untuk menilai lagi keberkesanan Savolitinib berbanding dengan rawatan sunitinib standard dalam PRCC yang didorong oleh MET.

Ini adalah kajian klinikal rawak terbuka. Pesakit dengan metastatik PRCC dengan mutasi MET yang disahkan (penguat MET dan / atau HGF, peningkatan bilangan kromosom 7 dan / atau mutasi domain kinase MET) dibahagikan secara rawak kepada dua kumpulan, masing-masing Menerima rawatan Savolitinib (600m, sekali sehari) dan rawatan sunitinib (50mg, sekali sehari), rawatan selama 4 minggu / berhenti selama 2 minggu. Titik akhir kajian utama adalah penilaian jawatankuasa kajian bebas (BICR) mengenai kelangsungan hidup tanpa kemajuan (PFS) menurut RECIST 1.1. Titik akhir sekunder merangkumi kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kadar respons objektif (ORR), dan keselamatan dan toleransi.

Sehingga pemotongan data pada bulan Ogos 2019, hanya 60 daripada 180 pesakit yang dirancang secara rawak (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Sebilangan besar pesakit mempunyai peningkatan jumlah kromosom 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) dan belum mendapat rawatan sebelumnya (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Berbanding dengan kumpulan Savolitinib, PFS, OS dan ORR kumpulan Savolitinib semuanya bertambah baik secara numerik: PFS kumpulan Savolitinib dan kumpulan sunitinib adalah 7.0 bulan berbanding 5.6 bulan (HR=0.71, P=0.313); OS tidak dapat ditaksir berbanding 13.2 bulan (HR=0.51, P=0.110); ORR masing-masing 27% (9/33) vs 7% (2/27), kadar kawalan penyakit (DCR) 6 bulan Ia adalah 48% berbanding 37%, dan DCR 12 bulan adalah 30% berbanding 22%.

Walaupun jumlah pesakit dan masa tindak lanjut adalah terhad, Syvotinib telah menunjukkan keberkesanan yang memberangsangkan, dan dibandingkan dengan sunitinib, keselamatannya telah meningkat dengan ketara.

2. MET inhibitor secara signifikan dapat menghambat pertumbuhan sel-sel barah gastrik yang diperkuat oleh MET

Ekspresi mukin yang tidak normal dapat mendorong peralihan epitel-mesenkim (EMT), yang membawa kepada pembentukan tumor. Laluan yang berkaitan dengan tumor merangkumi mukin yang berkaitan dengan c-MET dan β-catenin. 2020ASCO mengumumkan satu kajian asas yang meneroka ciri-ciri ekspresi jalur MET, MUC5AC, MUC5B dan MUC6 EMT dalam barisan sel barah gastrik manusia (GC), dan seterusnya menjelaskan perbezaan kepekaan garis sel ini kepada Tepotinib.

Kajian itu menilai aktiviti anti-tumor Tepotinib pada garis sel GC. Kesan Tepotinib terhadap daya maju sel (IC50), kematian sel apoptotik, EMT, c-MET, dan jalur isyarat β-catenin dianalisis dengan kaedah MTS, sitometri aliran, blotting barat dan PCR masa nyata (qRT-PCR).

Tepotinib mempunyai kesan penghambatan pertumbuhan yang bergantung pada dos pada sel SNU620, MKN45 dan KATO yang diperkuat oleh c-MET, dan dapat menyebabkan apoptosis, tetapi Tepotinib tidak mempunyai kesan terapeutik pada sel MKN28 dan AGS dengan penurunan c-MET. Tepotinib juga dapat mengurangkan kadar f-fosforilasi c-MET, jumlah c-MET, ERK fosforilasi, total ERK, β-catenin dan protein c-Myc dalam sel SNU620 dan MKN45. Sebaliknya, ubat ini kurang aktif pada sel KATO. Tepotinib mengurangkan ekspresi MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B dan c-Myc dan gen EMT yang lain dalam MET yang mengekspresikan sel GC, dan meningkatkan ekspresi gen GSK3β dan ECAD dan gen penghambat MUC5AC dan MUC6 EMT yang lain. Dalam model tikus tikus, jumlah tumor tikus dalam kumpulan rawatan oral Tepotinib 10mg / kg / d setiap hari berkurang dengan ketara, dan secara histologi, Tepotinib menyebabkan lebih banyak nekrosis daripada kumpulan kawalan.

Data menunjukkan bahawa Tepotinib mungkin mempunyai kesan terapeutik pada GC yang diperkuat c-MET, dan kajian klinikal diperlukan untuk mengesahkan kesan terapeutik ini.

3. Kanser Paru-paru Bukan Sel Kecil - Kajian Klinikal Berdaftar Tahap II Sevotinib (NCT02897479)

Pada pertemuan tahunan ASCO pada tahun 2020, pasukan Profesor Lu Shun dari Thoracic Hospital Shanghai Jiaotong University melaporkan mengenai rawatan MET 14 exon skip mutation PSC (pulmonary sarcomatoid carcinoma) atau subtipe NSCLC lain dengan Syvotinib. Hasil penyelidikan klinikal terkini. Dalam kajian fasa II lengan tunggal berbilang pusat Cina ini, 70 pesakit dengan mutasi melompat MET 14 termasuk. Nisbah PSC setinggi 35.7%, dan 45 kes (64.3%) subtipe NSCLC lain. Pesakit menerima Syvotinib 600 mg (berat ≥ 50 kg) atau 400 mg (berat badan< 50="" kg)="" sekali="" sehari="" selama="" 21="" hari="" sehingga="" penyakit="" itu="" berlanjutan="" atau="" keracunan="" yang="" tidak="" dapat="" diterima="" berlaku.="" titik="" akhir="" penyelidikan="" utama="" adalah="" kadar="" tindak="" balas="" objektif="" (orr)="" yang="" dinilai="" oleh="" jawatankuasa="" kajian="" bebas="" (irc)="" mengikut="" standard="" recist="" v1.1.="" titik="" akhir="" sekunder="" merangkumi="" kadar="" kawalan="" penyakit="" (dcr),="" tempoh="" pengampunan="" (dor),="" masa="" untuk="" bertindak="" (ttr),="" pfs,="" kadar="" pfs="" 6="" bulan,="" kelangsungan="" hidup="" keseluruhan="" (os),="" keselamatan="" dan="">

Menurut analisis subkumpulan berdasarkan subtipe patologi, ORR pesakit PSC adalah 50%, DCR 90%, dan DoR belum tercapai; ORR pesakit dengan subtipe NSCLC lain adalah 48.8%, DCR 95.1%, dan DoR mencapai 9.6 bulan, dengan PFS median mencapai 9.7 bulan. Menurut analisis subkelompok berdasarkan jumlah garis rawatan, ORR pesakit yang baru dirawat adalah 54.2%, dan DCR 95.8%; ORR pesakit yang dirawat adalah 46.0%, dan DCR 91.9%, dan DoR belum dapat dicapai.

Kejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan Syvotinib (AE) kebanyakannya adalah tahap 1 hingga 2. Reaksi buruk yang paling biasa (≥15%) termasuk edema periferal, mual, peningkatan AST / ALT, dan muntah. Kejadian gangguan rawatan akibat AE yang berkaitan dengan rawatan adalah rendah, sekitar 14%, dan tidak ada pneumonia interstisial.

Pada masa ini, walaupun tidak ada MET-TKI yang diluluskan di China, kajian klinikal berdaftar fasa II domestik (NCT02897479) mengenai MET-TKI Savolitinib asli China untuk penduduk China telah mencapai hasil yang baik. Berdasarkan penyelidikan ini, NMPA telah merawat Savolitinib dalam rawatan MET. Aplikasi ubat baru untuk NSCLC dengan 14 mutasi skon exon dimasukkan dalam tinjauan keutamaan. Sejauh ini, dalam kajian klinikal yang melibatkan lebih daripada 1,000 pesakit di seluruh dunia, Savolitinib telah menunjukkan keberkesanan klinikal yang baik dalam pelbagai tumor dengan gen MET yang tidak normal dan mempunyai ciri keselamatan yang dapat diterima. Kami mengharapkan Savolitinib memberikan lebih banyak kejutan dalam penyelidikan susulan.