Kajian Klinikal Tahap 3 Lumasiran Dalam Rawatan Asid Hyperoxalic Primer Jenis 1 (PH1) Dalam Pediatrik Berjaya!

Alnylam Pharmaceuticals adalah peneraju global dalam pengembangan terapi RNAi. Ubatnya Onpattro (patisiran, persiapan intravena) telah diluluskan pada bulan Ogos 2018, menjadi ubat RNAi pertama yang diluluskan untuk pemasaran sejak fenomena RNAi ditemui 20 tahun yang lalu. Pada bulan November 2019, Givlaari (givosiran, persiapan subkutan) telah diluluskan, menjadi ubat RNAi kedua yang diluluskan di seluruh dunia. Pada masa ini, lumasiran ubat RNAi&# 39 yang lain sedang menjalani kajian keutamaan oleh FDA AS dan dipercepat oleh EMA Kesatuan Eropah. Ubat ini digunakan untuk merawat hiperoksaluria primer jenis 1 (PH1). FDA telah menetapkan tarikh tindakan sasaran pada 3 Disember 2020.

Baru-baru ini, Alnylam mengumumkan hasil positif kajian ILLUMINATE-B pediatrik fasa 3 yang menilai lumasiran untuk rawatan pesakit PH1. Ini adalah kajian fasa ke-3 ubat RNAi dengan hasil positif dalam ujian klinikal, dan kajian pertama untuk menilai keberkesanan dan keselamatan ubat RNAi dalam rawatan kanak-kanak di bawah umur 6 tahun (termasuk bayi).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) adalah percubaan fasa 3 lengan tunggal, label terbuka, multi-pusat yang merekrut 18 pesakit PH1 di bawah umur 6 tahun (rentang: 3-72 bulan) di 9 pusat penyelidikan di 5 negara di seluruh dunia Pesakit kanak-kanak. Dalam kajian ini, lumasiran diberikan mengikut jadual dos berdasarkan berat badan.

Hasil kajian menunjukkan bahawa pada bulan ke-6, rawatan lumasiran menghasilkan penurunan klinikal yang signifikan dalam nisbah oksalat urin: kreatinin dibandingkan dengan baseline. Penurunan asid oksalat urin berbanding asas adalah konsisten di ketiga kategori berat badan (kurang dari 10 kg; 10 kg hingga 20 kg, dan 20 kg atau lebih tinggi). Lumasiran juga menunjukkan hasil positif pada titik akhir sekunder, termasuk pengukuran tambahan urin dan plasma oksalat. Dalam kajian ini, tidak ada kejadian buruk yang serius yang berkaitan dengan ubat kajian, dan keselamatan dan toleransi keseluruhan lumasiran sesuai dengan yang diperhatikan dalam kajian LIMITENT-A. Hasil penyelidikan ILLUMINATE-B yang lengkap akan diumumkan pada Persidangan Maya ASN pada 22 Oktober 2020.

PH1 (Sumber gambar: era-edta.org)

Pritesh J. Gandhi, naib presiden dan pengurus besar projek lumasiran Alnylam' . Keselamatan dan keberkesanan lumasiran Selaras dengan laporan penyelidikan pada pesakit 6 tahun ke atas, terbukti bahawa lumasiran dapat mengurangkan pengeluaran asid oksalat di hati sepanjang usia. Kami yakin ini dapat menyelesaikan masalah patofisiologi PH1 yang wujud. Pada masa ini, penjagaan kanak-kanak dan bayi yang didiagnosis dengan PH1 Piawaiannya sangat membebankan, termasuk keperluan kerap meletakkan tiub gastrostomi untuk penghidratan berlebihan, dan bagi pesakit yang mengalami penyakit lanjut, terdapat risiko dialisis dan akhirnya organ pemindahan. Oleh itu, kami percaya bahawa tahap asid oksalat urin adalah signifikan Pengurangan berpotensi memberi kesan positif terhadap perkembangan penyakit dan rawatan pada pesakit yang sangat muda."

Kim Hollander, pengarah eksekutif Yayasan Oxalosis dan Hyperoxaluria, mengatakan: "Hasil ILUMINATE-B menunjukkan harapan untuk keluarga banyak anak yang terkena PH1. Ini amat menggembirakan kerana Kanak-kanak yang baru berusia beberapa bulan dapat memanfaatkan rawatan yang diberikan oleh lumasiran untuk mengawal pengeluaran asid oksalik dari sumbernya. Kami mengucapkan terima kasih kepada Alnylam atas komitmen berterusannya kepada komuniti PH1 dan untuk merancang dan berjaya melancarkan projek untuk kumpulan pesakit yang sangat rentan - kajian tentang kanak-kanak dan bayi."

PH1 adalah penyakit yang sangat jarang berlaku, progresif, yang merosakkan buah pinggang dan organ penting lain. Penyakit ini disebabkan oleh pengeluaran asid oksalik yang berlebihan. Tahap peningkatan asid oksalat urin dikaitkan dengan perkembangan penyakit ginjal peringkat akhir dan komplikasi sistemik lain. PH1 boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang, mempunyai morbiditi dan kematian yang ketara, dan tidak ada ubat yang diluluskan. Kaedah rawatan semasa tidak dapat mencegah pengeluaran oksalat yang berlebihan, tetapi hanya mengurangkan kerosakan pada ginjal dan melambatkan perkembangan ESKD. PH1 mempengaruhi bayi, kanak-kanak dan orang dewasa. Pesakit menghadapi kejadian kalkulus berulang dan menyakitkan, serta penurunan fungsi ginjal yang progresif dan tidak dapat diramalkan, yang akhirnya menyebabkan penyakit ginjal peringkat akhir, yang memerlukan dialisis intensif sebagai jambatan untuk pemindahan hati / buah pinggang ganda. . PH1 biasanya berkembang pada masa kanak-kanak dan memerlukan campur tangan segera dan berkesan. Pesakit lanjut tidak mempunyai pilihan selain dialisis. Pemindahan hati pada masa ini adalah satu-satunya rawatan untuk menyelesaikan punca penyakit ini.

Lumasiran adalah ubat RNAi subkutan yang mensasarkan hidroksi asid oksidase 1 (HAO1), yang dikembangkan untuk rawatan hiperoksaluria primer jenis 1 (PH1). HAO1 mengekod glikolat oksidase (GO). Oleh itu, dengan membungkam HAO1 dan menghabiskan enzim GO, lumasiran dapat menghambat dan menormalkan pengeluaran asid oksalik (metabolit yang terlibat secara langsung dalam patofisiologi PH1) di hati, sehingga berpotensi mencegah perkembangan penyakit PH1.

Lumasiran adalah terapi pertama yang menunjukkan pengurangan perkumuhan oksalat air kencing yang ketara. Hasil kajian Fasa III ILLUMINATE-A (NCT03681184) mengesahkan bahawa lumasiran secara signifikan mengurangkan pengeluaran asid oksalik di hati, berpotensi untuk menyelesaikan masalah patofisiologi PH1, dan berpotensi memberi kesan klinikal yang bermakna pada Pesakit PH1. Di Amerika Syarikat, lumasiran telah diberikan status penyakit langka pediatrik, status ubat anak yatim (ODD), dan status ubat terobosan (BTD) oleh FDA untuk rawatan PH1. Di Kesatuan Eropah, lumasiran telah diberikan Penunjukan Dadah Anak Yatim (ODD) dan Penetapan Dadah Prioriti (PERDANA). Kelayakan ini bersama-sama menekankan potensi lumasiran untuk menyelesaikan potensi masalah patofisiologi PH1.

Lumasiran mengadopsi pengembangan teknologi konjugat ESC-GalNAc kimia terkini dan stabil Alnylam&# 39, yang membolehkan pentadbiran subkutan mempunyai keberkesanan dan ketahanan yang lebih kuat, dan mempunyai indeks terapeutik yang luas. Pada masa ini, Alnylam sedang menjalankan satu lagi kajian fasa III global ILLUMINATE-C untuk menilai lumasiran dalam rawatan pesakit PH1 dari semua peringkat usia dengan penyakit ginjal yang maju, dan hasilnya diharapkan dapat diperoleh pada tahun 2021.