Rangka Tindakan Rakan Farmasi Cornerstone Melengkapkan Aplikasi Pralsetinib yang Berpusing Untuk Rawatan Kanser Paru-Paru Kepada FDA AS!

Rakan kongsi Cornerstone Pharmaceuticals Blueprint Medicines baru-baru ini mengumumkan bahawa ia telah menyelesaikan penyerahan aplikasi ubat bergulir (rolling NDA) untuk rawatan kanser paru-paru sel kecil bukan positif RET (NSCLC) kepada Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA). Permohonan diberi semakan keutamaan. Setelah kelayakan semakan keutamaan diperoleh, semakan penyenaraian akan diselesaikan dalam 6 bulan. Data penyelidikan klinikal menunjukkan bahawa pada pesakit dengan NSCLC positif gabungan RET yang tidak menerima rawatan sebelumnya dan telah menerima kemoterapi yang mengandungi platinum, kadar objektif objektif (ORR) rawatan awal adalah 73% dan 61 %, masing-masing, dengan pengampunan tahan lama dan tempoh remisi rata-rata (DOR) belum tercapai.

Direka oleh Blueprint Medicines, pralsetinib adalah perencat gabungan dan mutasi RET oral, kuat, dan sangat selektif (termasuk mutasi rintangan yang diramalkan). Pada bulan Jun 2018, CStone Pharmaceuticals memperoleh kebenaran pengembangan dan pengkomersialan eksklusif ketiga ubat pralsetinib, avapritinib, fisogatinib di Greater China (Daratan, Hong Kong, Macau dan Taiwan) dari Blueprint Medicines, Blueprint Medicines mengekalkan perkembangannya di lain-lain bahagian dunia Dan hak untuk mengkomersialkan ketiga-tiga ubat ini.

Aplikasi NDA ini berdasarkan data dari kajian ARROW fasa I / II. Dalam kajian ini, pesakit dengan RET fusion-positif NSCLC menerima pralsetinib sekali sehari pada {{1}} mg. Hasil tinjauan pusat bebas yang diterbitkan pada awal Januari tahun ini menunjukkan bahawa pada November {{2}}, {{3}}, tarikh akhir data: (1) 80 pesakit dengan NSCLC positif gabungan RET yang sebelumnya pernah menerima kemoterapi yang mengandungi platinum, kadar tindak balas objektif (ORR) rawatan pralsetinib) adalah 6 1% (95% CI: 50 -7 2%); secara keseluruhan, 95% pesakit mengalami penyusutan tumor, di mana 1 4% mengalami regresi tumor lengkap, dan DOR median belum tercapai (95% CI: {{4} } 1. 3 bulan, Tidak dapat ditaksir). (2) Di antara 2 6 pesakit NSCLC positif gabungan RET fusion yang baru dirawat (sebelumnya tidak dirawat), ORR rawatan pralsetinib adalah 73% (95% CI: 5 {{ 16}} - 88%), dan 1 2% pesakit mencapai remisi lengkap (CR), Semua pesakit mengalami penyusutan tumor. (3) Keselamatan dalam kajian ini konsisten dengan laporan sebelumnya, pralsetinib ditoleransi dengan baik, kebanyakan kejadian buruk adalah kelas 1 atau 2, dan hanya 4% dari semua pesakit yang mendaftar dalam percubaan ARROW berkaitan dengan rawatan Kejadian buruk menghentikan rawatan pralsetinib.

Struktur molekul pralsetinib

Fusi dan mutasi yang diaktifkan RET adalah pemacu penyakit utama bagi banyak jenis barah, termasuk NSCLC dan MTC. RET fusion melibatkan kira-kira 1-2% pesakit NSCLC dan sekitar 10-20% pesakit dengan karsinoma tiroid papillary (PTC), sementara mutasi RET melibatkan sekitar 90% pesakit dengan MTC lanjut. Selain itu, perubahan RET frekuensi rendah juga diperhatikan pada barah kolorektal, barah payudara, barah pankreas dan barah lain, dan peleburan RET juga diperhatikan pada pesakit NSCLC dengan ketahanan terhadap ubat dan mutasi EGFR.

Pada masa ini, tidak ada rawatan yang diluluskan yang secara selektif dapat menargetkan kanser yang didorong oleh RET, walaupun kegiatan RET beberapa perencat multi-kinase (MKI) yang diluluskan sedang dinilai dalam percobaan klinikal. Sehingga kini, aktiviti klinikal yang disebabkan oleh penghambatan RET tidak pasti bagi MKI yang disetujui ini, yang mungkin disebabkan oleh penghambatan RET yang tidak mencukupi dan ketoksikan di luar sasaran. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk terapi ketepatan yang secara selektif menargetkan perubahan RET dan menjangkakan mutasi tahan ubat untuk memberikan manfaat klinikal yang tahan lama.

Pralsetinib adalah ubat oral (sekali sehari), sangat berkesan dan sangat selektif yang disasarkan pada varian RET karsinogenik. Ubat Blueprint sedang menjalani pengembangan pralsetinib secara klinikal untuk rawatan pesakit dengan varian RET kanser paru-paru sel kecil, karsinoma tiroid medula, dan tumor pepejal yang lain. Di Amerika Syarikat, FDA telah memberikan penunjukan terapi penembusan pralsetinib untuk rawatan pesakit dengan RET fusion NSCLC yang telah berkembang melalui kemoterapi yang mengandung platinum, dan pesakit RET mutan medulary tiroid karsinoma (MTC) yang memerlukan rawatan sistemik dan tidak ada pilihan rawatan alternatif .

Pralsetinib dirancang oleh pasukan penyelidik Blueprint Medicines berdasarkan perpustakaan kompaun miliknya. Dalam kajian praklinikal, pralsetinib selalu menunjukkan tajuk sub-nanomolar terhadap peleburan gen RET, mutasi pengaktifan, dan mutasi tahan ubat yang paling biasa. Di samping itu, selektiviti pralsetinib untuk RET meningkat dengan ketara berbanding dengan perencat multi-kinase yang diluluskan, di mana keberkesanannya untuk RET meningkat lebih dari 90 kali berbanding VEGFR 2. Dengan menghalang mutasi primer dan sekunder, pralsetinib diharapkan dapat mengatasi dan mencegah berlakunya ketahanan ubat klinikal. Rawatan ini diharapkan dapat mencapai pengampunan klinikal jangka panjang pada pesakit dengan varian RET yang berbeza, dan mempunyai keselamatan yang baik.