MC4R Agonist Agonist Pertama Dan Berkuasa Imcivree (setmelanotide): Penurunan Berat badan ≥10% Selepas Rawatan Selama Satu Tahun!

Rhythm Pharmaceuticals adalah sebuah syarikat biopharmaceutical yang mengkhusus dalam pembangunan dan pengkomersialan penyakit genetik obesiti yang jarang berlaku. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan keputusan barisan tertinggi positif percubaan klinikal Fasa 3 utama. Perbicaraan sedang menilai reseptor melanocortin-4 (MC4R) agonist Imcivree (setmelanotide) untuk rawatan kelaparan yang tidak berpuas hati dan obesiti yang teruk pada pesakit dengan sindrom Bardet-Biedl (BBS) dan Sindrom Alström. Keputusan menunjukkan bahawa kajian mencapai titik hujung utama dan semua titik hujung sekunder utama: pengurangan statistik yang signifikan dan ketara secara klinikal dalam berat badan pesakit dan skor kelaparan. Semua responden titik hujung utama adalah pesakit BBS. Terdapat 3 pesakit yang dinilai dengan sindrom Alstrom, tetapi tiada seorang pun daripada mereka memenuhi titik hujung utama.

Imcivree adalah agonist reseptor melanocortin 4 (MC4), yang merupakan ubat ketepatan kelas pertama yang direka untuk terus menyelesaikan obesiti yang disebabkan oleh kecacatan genetik dalam punca akar laluan reseptor MC4.

Dalam kohort utama percubaan fasa 3 ini, sejumlah 32 pesakit dengan BBS dan 6 pesakit dengan sindrom Alstrom telah mendaftar. Analisis awal 31 pesakit yang boleh dinilai (28 pesakit dengan BBS dan 3 pesakit dengan sindrom Alstrom) berusia ≥12 tahun. Lima pesakit (3 pesakit BBS dan 2 pesakit sindrom Alstrom) berusia kurang daripada 12 tahun pada masa pendaftaran.

Analisis titik akhir utama menunjukkan bahawa 11 daripada 31 pesakit (34.5%) mencapai titik akhir utama penurunan berat badan sebanyak ≥10% dari paras garis dasar selepas kira-kira 52 minggu rawatan (p=0.0024); 11 daripada 28 pesakit dengan penurunan berat badan BBS adalah 10%; 0 daripada 3 pesakit dengan sindrom Alstrom kehilangan berat 10%.

Analisis titik hujung sekunder utama menunjukkan bahawa berat badan dikurangkan dengan purata 6.2% daripada garis dasar (p<0.0001); compared="" with="" baseline,="" the="" average="" reduction="" of="" most="" hunger="" ratings="" was="" -30.8%=""><0.0001); 60.2%="" of="" patients="" were="" receiving="" approximately="" 52="" after="" weeks="" of="" treatment,="" most="" hunger="" scores="" were="" at="" least="" 25%="" lower="" than="" baseline="" levels=""><>

Konsisten dengan pengalaman klinikal sebelumnya, setmelanotide umumnya diterima dengan baik: Reaksi buruk (TEAE) semasa rawatan termasuk reaksi tapak suntikan ringan dan loya, dan muntah sekali-sekala; tiada kejadian buruk yang serius berlaku; 8 pesakit menghentikan kajian semasa percubaan Untuk rawatan perubatan, 5 pesakit disebabkan oleh kejadian buruk (1 telah mengambil placebo pada masa itu), dan 3 pesakit adalah disebabkan oleh sebab-sebab lain (1 telah mengambil placebo pada masa itu).

Rhythm merancang untuk melengkapkan penyerahan dokumen permohonan pengawalseliaan untuk rawatan setmelanotide BBS kepada FDA AS dan EU EMA pada separuh kedua 2021. Syarikat itu merancang untuk menentukan laluan pembangunan setmelanotide dalam sindrom Alstrom selepas melengkapkan analisis komprehensif data akhir perbicaraan.

Bahan farmaseutikal aktif Imcivree adalah setmelanotide, yang merupakan perintis, oligopeptide MC4R agonist yang dibangunkan untuk rawatan penyakit genetik obesiti yang jarang berlaku. MC4R adalah sebahagian daripada laluan biologi utama yang badan itu mengawal perbelanjaan dan selera makan tenaga secara bebas. Mutasi genetik boleh menjejaskan fungsi laluan MC4R, yang boleh membawa kepada kelaparan yang melampau (hiperappetite) dan obesiti awal-onset yang teruk. Pada masa ini, setmelanotide sedang dibangunkan sebagai terapi yang disasarkan untuk memulihkan fungsi laluan MC4R yang rosak, mewujudkan semula penggunaan tenaga dan kawalan selera makan pada pesakit dengan penyakit genetik obesiti yang jarang berlaku, mengurangkan kelaparan, dan mengurangkan berat badan. Sebelum Imcivree diluluskan, tidak ada terapi ubat-ubatan untuk merawat penyakit genetik obesiti yang jarang berlaku ini.

Pada akhir November tahun ini, Imcivree telah diluluskan oleh FDA A.S. untuk pengurusan berat badan jangka panjang kanak-kanak gemuk yang jarang berlaku dan orang dewasa yang berumur ≥ 6 tahun. Khususnya: ujian genetik mengesahkan bahawa ia dihasilkan oleh pro-opioid melanocyte corticosteroid (POMC), Obesiti yang disebabkan oleh kekurangan protein menukar subtilisin / jenis kexin1 (PCSK1) atau reseptor leptin (LEPR).

Dengan kelulusan ini, Imcivree menjadi ubat pertama yang diluluskan oleh FDA untuk merawat obesiti genetik yang jarang berlaku ini. Pada masa ini, Imcivree juga sedang menjalani penilaian dipercepatkan oleh Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA). Di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah, setmelanotide telah diberikan Penetapan Ubat Anak Yatim (ODD) untuk rawatan obesiti POMC dan LEPR-kekurangan, serta Penetapan Dadah Breakthrough (BTD) dan Penetapan Ubat Keutamaan (PRIME).

Perlu disebutkan bahawa semasa meluluskan Imcivree, FDA juga mengeluarkan baucar semakan keutamaan penyakit pediatrik (PRV) yang jarang berlaku kepada Rhythm untuk memberi ganjaran kepada syarikat atas sumbangan cemerlangnya. PRV ini boleh digunakan untuk mempercepatkan kelulusan permohonan masa depan, atau ia boleh dijual kepada pihak ketiga. Dua transaksi PRV baru-baru ini berharga sekitar AS$90 juta.

Pesakit yang gemuk akibat kecacatan pada POMC, PCSK1, atau LEPR mula bergelut dengan kelaparan yang melampau dan tidak puas hati dari usia muda, yang boleh membawa kepada bermulanya awal obesiti yang teruk. Kelulusan FDA Imcivree adalah berdasarkan hasil kajian terbesar setakat ini mengenai obesiti yang disebabkan oleh kecacatan pada POMC, PCSK1 atau LEPR. Dalam fasa 3 ujian klinikal, 80% dan 45.5% pesakit gemuk yang disebabkan oleh kekurangan POMC atau PCSK1 dan kekurangan LEPR, masing-masing kehilangan lebih daripada 10% berat badan mereka selepas menerima Imcivree selama satu tahun.