FDA AS Meluluskan Onureg: Terapi Berterusan AML Pertama Untuk Pesakit Dengan Remisi Lengkap

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan Onureg (Azacitidine 300mg tablet, CC-486), terapi oral baru untuk pertama kalinya Meneruskan rawatan untuk pesakit dewasa dengan pengurangan myeloid akut leukemia (AML), khusus: untuk menerima kemoterapi induksi intensif untuk mencapai remisi lengkap pertama (CR) atau remisi lengkap (CRi) dengan pemulihan jumlah sel darah yang tidak lengkap, dan tidak dapat menyelesaikan penyembuhan intensif Melanjutkan rawatan pesakit dewasa dengan AML yang mempunyai menjalani terapi (seperti pemindahan sel stem hematopoietik). AML adalah salah satu leukemia akut yang paling biasa pada orang dewasa.

Perlu disebutkan bahawa Onureg adalah terapi lanjutan pertama dan satu-satunya untuk AML yang diluluskan oleh FDA untuk pesakit dalam keadaan remisi. Onureg diluluskan melalui proses tinjauan keutamaan. Pada masa ini, permohonan kebenaran pemasaran (MAA) untuk ubat untuk petunjuk yang sama juga sedang ditinjau oleh Agensi Ubat Eropah (EMA). Dari segi ubat, Onureg dapat berlanjutan sehingga penyakit itu berlanjutan atau keracunan yang tidak dapat diterima. Kerana perbezaan yang signifikan dalam parameter farmakokinetik, Onureg tidak boleh menggantikan azacitidine intravena atau subkutan.

Bahan aktif aktif Onureg&# 39 adalah CC-486 (Azacitidine), agen hipometilasi oral yang mengikat DNA dan RNA, yang membolehkan peraturan epigenetik berterusan kerana pendedahan yang berpanjangan. Pada masa ini, ubat ini sedang dikembangkan sebagai pengubah epigenetik untuk rawatan pelbagai tumor hematologi. Mekanisme utama tindakan ubat&# 39 dianggap hipometilasi DNA dan langsung sitotoksisitas kepada sel-sel hematopoietik yang tidak normal di sumsum tulang. Hipometilasi dapat mengembalikan fungsi normal gen yang penting untuk pembezaan dan percambahan.

Struktur kimia Azacitidine

AML adalah jenis leukemia akut yang paling biasa. AML bermula di sumsum tulang, tetapi dengan cepat memasuki aliran darah. Tidak seperti perkembangan sel darah normal, di AML, pengumpulan sel darah putih yang tidak normal di sumsum tulang dapat mengganggu pengeluaran sel darah normal, yang mengakibatkan penurunan sel darah putih yang sihat, sel darah merah, dan platelet. AML adalah penyakit yang kompleks dan pelbagai, yang berkaitan dengan pelbagai mutasi gen. Sekiranya tidak dirawat, keadaannya biasanya merosot dengan cepat.

Pesakit dewasa dengan AML yang baru didiagnosis biasanya dapat mencapai remisi sepenuhnya melalui kemoterapi induksi, tetapi banyak pesakit akan kambuh dan mengalami hasil yang buruk. Pesakit yang dalam keadaan remisi sangat memerlukan rancangan rawatan yang dapat mengurangkan risiko kambuh dan memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan. Persetujuan Onureg untuk pemasaran akan menangani keperluan perubatan mendesak populasi pesakit AML untuk pilihan rawatan penyelenggaraan baru.

Kelulusan ini berdasarkan kepada keberkesanan dan keselamatan hasil kajian Tahap III QUAZAR AML-001 yang sangat penting. Kajian ini dilakukan pada pesakit AML yang baru didiagnosis yang menerima kemoterapi induksi intensif dan keadaannya pulih, dan menilai keberkesanan dan keselamatan Onureg sebagai rawatan penyelenggaraan lini pertama. Hasil kajian menunjukkan bahawa dibandingkan dengan plasebo, Onureg secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan (OS, titik akhir primer) hampir 10 bulan dalam rawatan penyelenggaraan lini pertama (median OS: 24.7 bulan vs 14.8 bulan, p=0.0009), kelangsungan hidup tanpa berulang (RFS, titik akhir sekunder utama) meningkat secara signifikan lebih dari dua kali ganda (median PFS: 10.2 bulan vs 4.8 bulan, p=0.0001), dan hasilnya adalah peningkatan yang signifikan secara statistik dan klinikal.

Penyelidik utama QUAZAR AML-001, Alfred Hospital di Melbourne, Australia dan Dr. Andrew Wei dari Monash University, mengatakan:" Pada pesakit AML yang mencapai pengampunan sepenuhnya untuk pertama kalinya dalam kajian QUAZAR AML-001, Onureg rawatan berterusan menunjukkan keseluruhan faedah hidup. Khususnya, memandangkan formulasi oral sekali sehari, ubat tersebut berpotensi untuk mencapainya dengan cara yang mudah. Kelulusan ini akan membantu mewujudkan rawatan berterusan dengan Onureg sebagai komponen standard rawatan AML untuk pertama kalinya selepas kemoterapi Pesakit dewasa dengan AML yang telah mencapai remisi sepenuhnya dan tidak dapat meneruskan terapi kuratif intensif seperti pemindahan sel stem hematopoietik."

Dr. Giovanni Caforio, Pengerusi dan Ketua Pegawai Eksekutif Bristol-Myers Squibb berkata:" Persetujuan FDA&# 39 untuk Onureg adalah hasil penyelidikan lebih dari sepuluh tahun dan 13 ujian praklinikal dan klinikal. Kami mengucapkan terima kasih kepada pesakit, keluarga dan penjaga yang telah mengambil bahagian dan menyokong ujian ini. Orang-orang, mereka akhirnya membuat kemajuan hari ini mungkin. Tonggak ini menunjukkan komitmen kami untuk membantu pesakit dengan barah yang sukar diserang hidup lebih lama, dan dengan pandemi COVID-19, kelulusan Onureg sebagai rawatan oral untuk pesakit lebih bermakna daripada sebelumnya."

QUAZAR AML-001 adalah kajian Tahap III bertaraf antarabangsa, rawak, double-blind, plasebo. Pesakit yang mendaftar berumur were55 tahun, leukemia myeloid akut de novo atau sekunder, sitogenetik berisiko sederhana atau tinggi, remisi lengkap pertama (CR) atau remisi lengkap dengan pemulihan darah tidak lengkap (CRi) setelah kemoterapi induksi intensif. Bergantung pada pilihan penyelidik&# 39, pesakit menerima kemoterapi induksi intensif, dengan atau tanpa kemoterapi penggabungan, dan dianggap bukan calon transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) sebelum dimulainya kajian.

Selepas kemoterapi induksi intensif, 81% pesakit mencapai CR, dan 19% pesakit mencapai CRi. 80% pesakit menerima sekurang-kurangnya satu kitaran terapi penyatuan sebelum mengambil bahagian dalam kajian ini. 472 pesakit kemudian dibahagikan secara rawak kepada dua kumpulan dengan nisbah 1: 1, dan menerima: Rawatan Onureg 300 mg (n=238), rawatan plasebo (n=234), sekali sehari, setiap kitaran rawatan selama 14 hari, setiap 28 Hari adalah satu kitaran. Dalam kajian itu, pesakit terus mendapat rawatan sehingga ketoksikan atau perkembangan penyakit yang tidak dapat diterima.

Dengan tindak lanjut rata-rata 41.2 bulan, kumpulan rawatan Onureg menunjukkan peningkatan yang signifikan pada titik akhir utama OS berbanding dengan kumpulan plasebo. OS median dari titik waktu pengacakan dalam kumpulan rawatan Onureg adalah 24.7 bulan, sementara yang dalam kumpulan plasebo adalah 14.8 bulan (p=0.0009; HR=0.69 [95% CI: 0.55, 0. 86]) . Dari segi RFS titik akhir sekunder utama, RFS median adalah 10.2 bulan dalam kumpulan rawatan Onureg dan 4.8 bulan dalam kumpulan plasebo (p=0.0001; HR=0.65 [95% CI: 0.52, 0.81]). Terlepas dari kategori risiko sitogenetik, status penyatuan sebelumnya, atau status CR / CRi pada saat pendaftaran, OS dan RFS dalam kumpulan rawatan Onureg bertambah baik berbanding dengan kumpulan plasebo. Berbanding dengan kumpulan plasebo, kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan (HRQoL) dalam kumpulan rawatan Onureg tetap tidak berubah dari awal.

Kursus rawatan median Onureg&# 39 adalah 12 kitaran (1-80), dan plasebo adalah 6 kitaran (1-73). Kejadian buruk (AE) yang paling biasa di semua peringkat Onureg dan plasebo adalah mual (65% vs 24%), muntah (60% vs 10%), dan cirit-birit (50% vs 22%). Kejadian buruk 3-4 yang paling biasa untuk CC-486 dan plasebo adalah neutropenia (41% vs 24%), trombositopenia (23% vs 22%), dan anemia (14% vs 13%). 34% dan 25% pesakit dalam kumpulan rawatan Onureg dan kumpulan plasebo mengalami kejadian buruk yang serius, terutamanya jangkitan, yang masing-masing berlaku pada 17% dan 8% pesakit dalam kedua-dua kumpulan tersebut. 13% dan 4% pesakit dalam kumpulan rawatan Onureg dan kumpulan plasebo menghentikan rawatan kerana AE.