Siderophore Cephalosporin Fetroja Pertama di Dunia (cefiderocol) Diluluskan oleh Amerika Syarikat Untuk Merawat Nosokomial Pneumonia (NP)!

Syarikat farmaseutikal Jepun Shionogi baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan permohonan ubat baru tambahan (sNDA) untuk ubat antibakteria Fetroja baru (cefiderocol) untuk rawatan pesakit dewasa 18 tahun dan pneumonia bakteria yang diperolehi oleh Hospital yang lebih tua (HABP) dan pneumonia bakteria yang berkaitan dengan ventilator yang disebabkan oleh bakteria gram-negatif yang rentan berikut: Kompleks Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, kompleks Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pesakit dewasa.

HABP dan VABP kadang-kadang disebut sebagai pneumonia nosokomial (NP). Ini adalah salah satu jangkitan nosokomial yang paling biasa. Kes yang meningkat disebabkan oleh patogen yang sukar dirawat, dari kajian APEKS-NP fasa III Hasilnya menunjukkan bahawa Fetroja dapat digunakan sebagai pilihan tambahan untuk rawatan HABP dan VABP yang disebabkan oleh bakteria gram-negatif yang tahan banyak ubat.

Fetroja adalah antibiotik pertama dengan fungsi siderophore untuk mendapatkan kelulusan peraturan, yang dapat mengatasi pelbagai mekanisme ketahanan bakteria Gram-negatif terhadap antibiotik. Di Amerika Syarikat, Fetroja telah diluluskan pada bulan November 2019 untuk rawatan pesakit dewasa yang berumur 18 tahun ke atas dengan pilihan rawatan terhad atau tanpa rawatan untuk rawatan jangkitan saluran kencing yang kompleks (cUTI, termasuk: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, bakteria kompleks Enterobacter cloacae. Di Kesatuan Eropah, Fetcroja (cefiderocol) telah diluluskan pada bulan April tahun ini untuk pesakit dewasa (18 tahun ke atas) dengan pilihan rawatan terhad untuk merawat jangkitan yang disebabkan oleh bakteria gram-aerobik.

Cefiderocol adalah siderophore cephalosporin pertama di dunia yang menggunakan sistem penyerapan zat besi bakteria&# 39 untuk memasuki sel bakteria dengan cara yang serupa dengan kuda Trojan GG;" Cefiderocol mempunyai aktiviti antibakteria in vitro yang luas terhadap patogen Gram-negatif aerobik spektrum luas.

Data dari kajian pengawasan multinasional cefiderocol menunjukkan bahawa cefiderocol berkesan terhadap patogen aerobik spektrum luas Gram-negatif in vitro (termasuk ketiga-tiga patogen keutamaan utama yang disenaraikan oleh Organisasi Kesihatan Dunia: karbapenem-Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacterer tahan karbapenem tahan api dan Stenotrophomonas maltophilia mempunyai pelbagai kesan perencatan yang kuat. Selain itu, cefiderocol juga tahan terhadap pelbagai enzim tahan (seperti β-laktamase spektrum lanjutan [ESBL], AmpC β-laktamase [AmpC], karbapenemase serine dan karbapenemase logam). Bakteria ini mempunyai aktiviti antibakteria in vitro yang kuat.

Kelulusan indikasi diperluas ini berdasarkan hasil kajian APEKS-NP Tahap III. Ini adalah kajian antarabangsa multi-pusat, double-blind, random, non-inferiority untuk menilai rawatan cefiderocol yang disebabkan oleh patogen Gram-positif, termasuk pneumonia bakteria yang diperoleh di hospital (HABP), pneumonia bakteria yang berkaitan dengan ventilator (VABP)) , keberkesanan dan keselamatan pneumonia nosokomial (NP) termasuk pneumonia bakteria yang berkaitan dengan penjagaan kesihatan (HCABP). Dalam kajian ini, pesakit ditugaskan secara rawak pada nisbah 1: 1 dan menerima cefiderocol (setiap 8 jam, infus intravena 2g dalam 3 jam setiap kali) atau meropenem dosis tinggi (setiap 8 jam, dalam 3 jam setiap kali) 2g), dimasukkan ke hospital selama 7-14 hari. Di samping itu, kedua-dua kumpulan rawatan diberi linezolid selama sekurang-kurangnya 5 hari untuk memberi liputan untuk Staphylococcus aureus (MRSA) dan bakteria gram-negatif yang tahan methicillin. Keselamatan disiasat 28 hari setelah berakhirnya rawatan, kecuali jika ada kejadian buruk serius yang berterusan.

Hasil kajian menunjukkan bahawa kajian ini mencapai titik akhir utama non-inferiority: dalam kumpulan niat-untuk-merawat (mITT) yang diubah, pada hari ke-14 setelah bermulanya kajian ubat-ubatan, kumpulan rawatan cefiderocol dan rawatan meropene dosis tinggi kumpulan mempunyai kematian semua sebab (ACM) tidak rendah diri (ACM: 12.4% [18/145] vs 11.6% [17/146]; perbezaan: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2). Di samping itu, dibandingkan dengan meropenem dosis tinggi, cefiderocol juga mencapai sejumlah titik akhir sekunder utama, termasuk hasil klinikal pada lawatan penawar (ujian-penyembuhan, TOC, didefinisikan sebagai 7 hari setelah selesai rawatan) (64.8% vs 66.7%); Perbezaan: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) dan kadar pembasmian mikroba (47.6% vs 48%; Perbezaan: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), kematian semua sebab (21.0) pada 28hb. hari% vs 20.5%; perbezaan: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

Di samping itu, hasil kajian juga menunjukkan bahawa kadar penyembuhan klinikal patogen sasaran utama dalam kumpulan niat-untuk-rawatan (mITT) yang diubah dalam kumpulan rawatan cefiderocol dan kumpulan rawatan meropene dosis tinggi adalah serupa: Klebsiella pneumoniae (64.6 % [31/48] vs 65.9% [29/44]; perbezaan: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2% [12/19] vs 59.1% [13/22]; perbezaan : 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] vs 70.8% [17/24]; perbezaan: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bowman immobility Bacillus ( 52.2% [12/23] vs 58.3% [14/24]; perbezaan: -6.2, 95% CI: -34.5, 22.2).

Dalam kajian ini, tidak ada isyarat keselamatan lain yang diperhatikan. Kejadian kejadian buruk (TEAE) antara kumpulan rawatan cefiderocol dan kumpulan rawatan meropenem dosis tinggi adalah serupa: TEAE (87.8% vs 86. 0%), kejadian buruk yang serius semasa rawatan (SAE: 36.5% vs 30.0%), SAE yang berkaitan dengan dadah (2.0% vs 3.3%), penghentian kerana TEAE (8.1% vs 9.3%), TEAE membawa kepada kematian (26.4% vs 23.3%).

Struktur molekul cefiderocol (sumber gambar: eBiokimia)

Bahan farmaseutikal aktif Fetroja adalah cefiderocol, yang merupakan jenis baru siderophore cephalosporin. Ia mempunyai mekanisme unik untuk menembusi sel membran bakteria gram-negatif (termasuk bakteria tahan pelbagai ubat) dan dapat mengatasi karbapenem. Keupayaan unik tiga mekanisme utama ketahanan terhadap ubat (perubahan saluran porin, inaktivasi β-laktamase, pengeluaran berlebihan pam eflux). Cefiderocol mengikat besi besi dan secara aktif diangkut ke sel bakteria melalui selaput luar membran sel melalui pengangkut besi bakteria. Strategi kuda Trojan ini memungkinkan cefiderocol mencapai kepekatan yang lebih tinggi dalam periplasma sel bakteria, mengikat protein pengikat penisilin di ruang periplasma dan menghalang sintesis dinding sel bakteria.

Kajian in vitro menunjukkan bahawa cefiderocol mempunyai aktiviti yang kuat terhadap semua bakteria gram-negatif dengan keutamaan tertinggi yang dikenalpasti oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO), termasuk Acinetobacter baumannii dan aeruginosa Pseudomonas, tahan karbapenem tahan gram-negatif utama, carbapenem refraktori - Enterobacteriaceae tahan. Cefiderocol telah dikembangkan untuk digunakan dalam penyakit dengan kematian tinggi dan keperluan perubatan yang serius.

Rintangan antibiotik (AMR) adalah beban kesihatan yang sangat diperlukan. Di Amerika Syarikat dan Eropah sahaja, 56,000 orang mati akibat jangkitan tahan antibiotik setiap tahun. Sekiranya tidak diambil tindakan, 10 juta orang akan mati akibat jangkitan tahan antibiotik setiap tahun. Menjelang 2050, beban ekonomi global akan menjadi 100 trilion dolar AS.

Berdasarkan kaedah unik menembusi dinding sel bakteria gram-negatif dan kemampuan mengatasi bakteria' pelbagai mekanisme ketahanan terhadap antibiotik, Fetroja akan membantu memenuhi keperluan perubatan yang sangat tidak terpenuhi setelah disebarkan.