FDA AS Meluluskan Amgen Lumakras: Terapi Sasaran KRAS Pertama di Dunia

Amgen (AMGEN) baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan ubat antikanker Lumakras yang disasarkan (sotorasi, AMG 510), yang merupakan perencat KRASG12C untuk rawatan sekurang-kurangnya satu yang sebelumnya telah menerima terapi sistemik dan Kaedah ujian yang diluluskan oleh FDA mengesahkan adanya mutasi KRAS G12C, barah paru-paru sel kecil bukan metastatik (NSCLC) yang maju atau metastatik pada pesakit dewasa. Lumakras memperoleh persetujuan dipercepat berdasarkan data kadar tindak balas keseluruhan (ORR) dan jangka masa tindak balas (DoR), dan kelulusan berterusan untuk petunjuk ini akan bergantung pada pengesahan dan keterangan faedah klinikal dalam ujian klinikal pengesahan.

Perlu dinyatakan bahawa Lumakras adalah terapi sasaran KRAS pertama yang diluluskan setelah hampir 40 tahun penyelidikan. Ini adalah sasaran pertama dan satu-satunya yang diluluskan untuk rawatan pesakit NSCLC maju atau metastatik tempatan dengan mutasi KRAS G12C. Untuk terapi. Terdapat 2.2 juta kes barah paru-paru yang baru didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun, dan NSCLC menyumbang kira-kira 84%. Mutasi KRAS menyumbang sekitar 25% mutasi NSCLC; antaranya, KRAS G12C adalah salah satu mutasi pemacu yang paling biasa di NSCLC, dan kini telah menjadi" sasaran. Di Amerika Syarikat, kira-kira 13% pesakit NSCLC bukan skuamosa membawa mutasi KRAS G12C.

Bahan farmaseutikal aktif Lumakras adalah sotorasi, yang merupakan perencat KRAS G12C pertama yang memasuki perkembangan klinikal. Pada awal bulan Disember 2020, FDA AS telah memberikan sotorasi B Breakthrough Drug Qualification (BTD) dan Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Pada akhir Januari 2021, sotorasi telah dianugerahkan Breakthrough Therapy Drug qualification oleh Center for Drug Evaluation (CDE) National Medical Product Administration (NMPA) China. Ini adalah kali pertama Amgen mengemukakan" terapi terapi penembusan" permohonan pensijilan di China, dan ia juga merupakan&pertama; ubat terapi terobosan" permohonan pensijilan kerana mencapai kerjasama strategik dengan BeiGene.

Semasa meluluskan Lumakras, FDA juga meluluskan dua produk diagnostik pendamping QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) dan Guardant360 CDx (Guardant Health). Produk QIAGEN GmbH&# 39 mengesan tisu tumor, dan produk Penjaga Kesihatan&# 39 digunakan untuk mengesan sampel plasma untuk menentukan sama ada Lumakras sesuai untuk rawatan pesakit. Sekiranya mutasi tidak dikesan dalam sampel plasma, tumor&# 39 harus diuji.

David M. Reese, Wakil Presiden Eksekutif Penyelidikan dan Pembangunan di Amgen, mengatakan: "Persetujuan FDA untuk Lumakras adalah momen terobosan bagi pesakit kanser paru-paru sel kecil dengan mutasi KRAS G12C. Terapi yang disasarkan untuk mutasi yang sukar untuk diramalkan sebelumnya. KRAS telah mencabar penyelidik kanser selama lebih dari 40 tahun, dan banyak orang menganggapnya sebagai"" Bagi saintis Amgen dan penyelidik ujian klinikal Projek pembangunan Lumakras adalah perlumbaan melawan barah. Dari pesakit pertama yang mengambil ubat tersebut hingga ke persetujuan peraturan AS saat ini, mereka berjaya membawa ubat baru ini kepada pesakit dalam masa kurang dari 3 tahun."

Penyiasat Utama Bob T.Li dari Pusat Kanser Memorial Sloan Kettering berkata:" Lumakras mewakili kejayaan dalam onkologi dan akan mengubah model rawatan pesakit NSCLC positif-mutasi KRAS G12C. Prognosis pesakit NSCLC yang mengalami kemajuan setelah mendapat rawatan lini pertama Buruk, dengan pilihan rawatan terhad tersedia. Lumakras adalah terapi sasaran KRAS pertama yang diluluskan setelah hampir 40 tahun penyelidikan dan akan memberi pilihan baru kepada pesakit ini."

Kelulusan ini berdasarkan hasil positif kohort pesakit dengan NSCLC maju dalam kajian Fasa II CodeBreaK 100. Kajian ini merupakan percubaan klinikal terbesar yang pernah dilakukan pada populasi pesakit yang membawa KRAS G12C. Data dari kohort 124 pesakit dengan KRAS G12C mutasi positif NSCLC yang telah menjalani imunoterapi dan / atau kemoterapi menunjukkan bahawa Lumakras mempunyai keberkesanan dan toleransi yang baik.

Dalam kohort ini, kadar tindak balas objektif (ORR, bahagian pesakit dengan pengurangan ukuran tumor ≥ 30%) 960 mg Lumakras oral sekali sehari adalah 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI) : 73- 87) pesakit mencapai kawalan penyakit (bahagian pesakit yang mencapai remisi lengkap, remisi separa dan penyakit stabil selama lebih dari 3 bulan). Tempoh tindak balas median (DoR) adalah 10 bulan. Reaksi buruk yang paling biasa (≥20%) adalah cirit-birit, sakit muskuloskeletal, mual, keletihan, keracunan hati, dan batuk. Sembilan peratus pesakit mengalami reaksi buruk yang menyebabkan penghentian ubat secara kekal.

Analisis penerokaan yang diumumkan sebelum ini juga menunjukkan bahawa Lumakras' tindak balas tumor yang menggalakkan diperhatikan dalam rangkaian subkumpulan biomarker, termasuk pesakit dengan tahap ekspresi PD-L1 negatif atau rendah dan pesakit dengan mutasi STK11. Co-mutasi ini dikaitkan dengan prognosis pesakit NSCLC yang kurang baik yang menerima inhibitor pemeriksaan dan kemoterapi.

Pada masa ini, Amgen sedang menjalankan kajian terkawal positif secara rawak Fasa 3 global (CodeBreaK 200) untuk membandingkan Lumakras dengan kemoterapi docetaxel pada pesakit dengan NSCLC mutan KRAS G12C.

struktur kimia sotorasib (AMG510)

KRAS G12C adalah mutasi KRAS yang paling biasa di NSCLC. Di Amerika Syarikat, kira-kira 13% pesakit adenokarsinoma NSCLC mempunyai mutasi KRAS G12C, dan kira-kira 25,000 pesakit baru didiagnosis sebagai NSCLC dengan mutasi KRAS G12C setiap tahun. Bagi pesakit dengan KRAS G12C mutan NSCLC yang telah gagal rawatan lini pertama, pilihan rawatan sangat terhad dan terdapat keperluan perubatan yang sangat tidak terpenuhi. Bagi pesakit NSCLC mutan KRAS G12C barisan kedua, kesan rawatan semasa tidak ideal, kadar remisi adalah 9-18%, dan kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) hanya sekitar 4 bulan.

KRAS adalah salah satu onkogen pertama yang dijumpai. Mutasinya terdapat pada sekitar seperempat tumor manusia. Ini adalah salah satu sasaran yang paling jelas dalam bidang pengembangan ubat onkologi. Sayangnya, di sebalik prospek yang menjanjikan, KRAS hampir tidak dapat menaklukkannya sejak sekian lama. Ini kerana protein adalah struktur yang hampir tidak berbentuk tanpa bola tanpa laman pengikat yang jelas, dan sukar untuk mensintesis laman pengikat yang disasarkan. Dan menghalang sebatian aktif. Ini juga menjadikan KRAS sebagai sinonim untuk" tidak dapat mengedar" sasaran dalam bidang penyelidikan dan pengembangan ubat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu perencat molekul kecil pertama yang berjaya mensasarkan KRAS dan memasuki perkembangan klinikal manusia. Ia dapat mensasarkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasi secara khusus dan tidak dapat dibendung menghalang aktiviti pro-percambahannya dengan mengunci protein KRAS mutan G12C dalam keadaan mengikat KDNK yang tidak diaktifkan.

Dengan mengembangkan sotorasi, Amgen telah menempuh salah satu cabaran paling berat dalam penyelidikan barah dalam 40 tahun terakhir. Sotorasib adalah perencat KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Pada masa ini, CodeBreaK, projek klinikal yang paling luas, sedang dijelajahi dalam 10 kombinasi ubat di 4 benua di seluruh dunia. Dalam lebih dari 2 tahun, projek CodeBreaK juga telah menetapkan kumpulan data klinikal yang paling mendalam, dan telah melakukan penyelidikan pada lebih dari 800 pesakit dengan 13 jenis tumor.