US FDA Diberikan Penetapan Ubat Breakthrough Amgen Sotorasib: Rawatan Kanser Paru-paru Mutant KRAS G12C (NSCLC)

Amgen (AMGEN) baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AMERIKA Syarikat (FDA) telah memberikan sasaran ubat antikanser sotorasib (AMG 510) penetapan dadah (BTD) dan penetapan semakan onkologi masa nyata (RTOR), yang merupakan perencat KRASG12C untuk rawatan pesakit kanser paru-paru bukan sel bukan kecil (NSCLC) tempatan atau metastatik yang mutasi KRAS G12C telah disahkan oleh kaedah ujian yang diluluskan oleh FDA.

FDA yang diberikan sotorasib BTD dan RTOR, berdasarkan keputusan positif kajian Fasa II CodeBreaK 100 dalam kohort NSCLC lanjutan pesakit yang telah maju selepas menerima kemoterapi dan/atau imunoterapi. Data menunjukkan bahawa rawatan sotorasib menyediakan aktiviti anti-tumor tahan lama dan faedah positif dan ciri-ciri risiko: 32.2% pesakit berada dalam remission, 88.1% adalah terkawal, dan kelangsungan hidup bebas kemajuan median (PFS) adalah 6.3 bulan. (Lihat artikel "New England Journal of Medicine": KRASG12C Inhibition dengan Sotorasib dalam Tumor Pepejal Lanjutan.)

David M. Reese, MD, Naib Presiden Eksekutif Penyelidikan dan Pembangunan Amgen berkata: "Kelayakan Dadah Breakthrough (BTD) dan Real-Time Oncology Review (RTOR) membawa Amgen lebih dekat dengan kemungkinan menyediakan ubat yang disasarkan untuk pesakit dengan mutasi KRAS G12C, dan Kami telah menubuhkan sotorasib sebagai ubat asas untuk KRAS G12C didorong oleh Kami amat berbesar hati menerima kelayakan ini daripada agensi kawal selia dan merancang untuk mengemukakan permohonan ubat baru sebelum akhir tahun ini. Kami tidak sabar-sabar untuk cepat menyediakan sotorasib kepada pesakit yang memerlukannya. "

Pada masa ini, Amgen sedang menjalankan kajian global fasa 3 rawak, positif terkawal (CodeBreaK 200), membandingkan sotorasib dengan kemoterapi docetaxel pada pesakit dengan KRAS G12C mutant NSCLC.

KRAS G12C adalah mutasi KRAS yang paling biasa di NSCLC. Di Amerika Syarikat, kira-kira 13% pesakit adenocarcinoma NSCLC mempunyai mutasi KRAS G12C, dan kira-kira 25,000 pesakit baru didiagnosis sebagai NSCLC dengan mutasi KRAS G12C setiap tahun. Bagi pesakit dengan KRAS G12C mutant NSCLC yang telah gagal rawatan baris pertama, pilihan rawatan sangat terhad dan terdapat keperluan perubatan unmet yang sangat tinggi. Bagi pesakit NSCLC mutant KRAS G12C barisan kedua, kesan rawatan semasa tidak ideal, kadar remuksi adalah 9-18%, dan kelangsungan hidup bebas kemajuan median (PFS) hanya kira-kira 4 bulan.

KRAS adalah salah satu oncogenes pertama yang ditemui. Mutasinya hadir dalam kira-kira satu perempat daripada tumor manusia. Ia adalah salah satu sasaran yang paling jelas dalam bidang pembangunan ubat onkologi. Malangnya, walaupun prospek yang memberangsangkan, KRAS hampir tidak dapat menakluk untuk masa yang lama. Ini kerana protein adalah struktur yang tidak bercirikan, hampir sfera tanpa tapak ikatan yang jelas, dan sukar untuk mensintesis laman web yang disasarkan. Dan menghalang sebatian aktif. Pada masa ini, KRAS telah menjadi sinonim dengan sasaran "bukan dadah" dalam bidang penyelidikan dan pembangunan ubat onkologi.

Struktur kimia Sotorasib (AMG510) (sumber gambar: selleck.cn)

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu perencat molekul kecil pertama yang berjaya menyasarkan KRAS dan memasuki pembangunan klinikal manusia. Ia boleh menyasarkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan tidak boleh dihalang menghalang aktiviti pro-percambahannya dengan mengunci protein KRAS mutant G12C dalam keadaan mengikat KDNK yang tidak diaktifkan.

Dengan membangunkan sotorasib, Amgen telah mengambil salah satu cabaran yang paling teruk dalam penyelidikan kanser dalam tempoh 40 tahun yang lalu. Sotorasib adalah perencat KRASG12C pertama yang memasuki klinik dan kini sedang menjalani salah satu kajian projek klinikal yang paling luas, meneroka 10 kombinasi ubat-ubat di 4 benua di seluruh dunia. Dalam tempoh lebih dari 2 tahun, projek klinikal sotorasib juga telah menubuhkan set data klinikal yang paling mendalam, yang telah menjalankan penyelidikan ke atas lebih daripada 600 pesakit dengan 13 jenis tumor.