eprenetapopt + venetoclax + Azacitidine dalam rawatan leukemia myeloid akut (AML) TP53 mutan: kadar remisi lengkap 37%!

Aprea Therapeutics baru-baru ini mengumumkan bahawa ujian klinikal fasa 1/2 yang menilai eprenetapopt (APR-246) digabungkan denganvenetoklaksdan azacitidine untuk rawatan lini pertama pesakit TP53 mutan leukemia akut myeloid (AML) mencapai titik akhir utama yang ditentukan sebelum ini tahap tindak balas lengkap (CRR).

eprenetapopt adalah ubat molekul kecil yang telah terbukti mengembalikan protein p53 yang bermutasi dan tidak aktif kepada penyesuaian dan fungsi p53 jenis liar, mengaktifkannya semula, dan mendorong kematian sel yang diprogramkan dalam sel barah manusia.

Pada 30 pesakit yang keberkesanannya dapat dinilai pada saat analisis data, CRR adalah 37%, dan kadar respons komprehensif (CR / CRi) remisi lengkap (CRi) dengan CR + pemulihan hematologi tidak lengkap adalah 53 %. Percubaan itu mencapai titik akhir keberkesanan utama CRR, yang berdasarkan reka bentuk dua tahap Simon&# 39. Pada masa pemantauan data, masih ada 11 pesakit yang terus menerima rawatan dan terus menindaklanjuti keselamatan dan keberkesanannya.

Syarikat itu merancang untuk membincangkan set data dengan Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) pada separuh kedua tahun 2021, dan berharap dapat menerbitkan data percubaan pada persidangan saintifik atau perubatan pada masa akan datang.

Eyal Attar, MD, Ketua Pegawai Perubatan Aprea Therapeutics, berkata:" Kami sangat berpuas hati dengan hasil terapi kombinasi prerenetapot, venetoclax dan azacitidine pada populasi AML mutan TP53 yang sangat sukar dirawat ini. Ini adalah keperluan perubatan yang tidak dapat dipenuhi. Populasi pesakit yang berpuas hati. Setelah FDA baru-baru ini memberikan Fast Track Designation (FTD) dan Orphan Drug Designation (ODD), data ini menunjukkan lagi potensi eprenetapopt dalam rawatan keganasan myeloid."

Struktur molekul APR-426

Leukemia myeloid akut (AML) adalah jenis leukemia dewasa yang paling biasa dan mempunyai kejadian tertinggi pada orang yang berumur 60 tahun ke atas. Penyakit ini dicirikan oleh percambahan sel darah putih yang tidak normal dan tidak matang, yang mengganggu pengeluaran sel darah normal. AML mungkin baru, mungkin sekunder untuk perkembangan penyakit sistem darah lain, atau mungkin disebabkan oleh pelbagai keganasan sebelumnya yang dirawat oleh kemoterapi atau radioterapi. Prognosis AML sekunder lebih teruk daripada AML baru. Mutasi TP53 dikaitkan dengan prognosis keseluruhan yang buruk. Kira-kira 20% pesakit AML yang baru didiagnosis, lebih daripada 30% pesakit AML yang berkaitan dengan rawatan, dan 70-80% pesakit dengan kariotip kompleks mempunyai mutasi TP53.

Gen penekan tumor p53 adalah gen mutan yang paling biasa pada tumor manusia, menyumbang kira-kira 50% tumor manusia. Mutasi ini biasanya dikaitkan dengan ketahanan terhadap ubat-ubatan antikanker dan kelangsungan hidup keseluruhan yang buruk, dan merupakan keperluan perubatan utama yang tidak terpenuhi dalam rawatan barah.

eprenetapopt (APR-246) adalah molekul kecil yang dapat mengembalikan aktiviti mutan p53 dan mendorong apoptosis. eprenetapopt adalah prodrug yang dapat diubah menjadi sebatian aktif metilena quinuclidinone (MQ), yang merupakan reseptor Michael yang mengikat mutan p53 melalui sistein dan memulihkan jenis dan fungsi liar p53. eprenetapopt telah terbukti mengaktifkan semula protein p53 yang bermutasi dan tidak aktif, sehingga menyebabkan kematian sel barah manusia yang diprogramkan.

mekanisme tindakan eprenetapopt

eprenetapopt telah memerhatikan aktiviti anti-tumor praklinik dalam pelbagai jenis barah pepejal dan barah darah, termasuk sindrom myelodysplastic (MDS), leukemia myeloid akut (AML) dan barah ovari. Sebagai tambahan, eprenetapopt telah diperhatikan mempunyai kesan sinergis yang kuat dengan ubat antikanker tradisional (seperti kemoterapi) serta dengan ubat antikanker berasaskan mekanisme baru dan perencat pusat pemeriksaan imuno-onkologi.

Sebagai tambahan kepada ujian praklinikal, projek klinikal fasa 1/2 telah diselesaikan, yang mengesahkan bahawa eprenetapopt mempunyai keselamatan, tindak balas klinikal biologi dan disahkan dalam keganasan hematologi dan tumor pepejal dengan mutasi gen TP53. Ujian klinikal fasa 3 utama eprenetapopt digabungkan dengan AZA untuk rawatan lini pertama MDS mutan TP53 telah selesai, tetapi titik akhir statistik utama kadar remisi lengkap belum tercapai. Pada masa ini, ujian klinikal eprenetapopt lain untuk rawatan keganasan hematologi dan tumor pepejal sedang dijalankan.

Di Amerika Syarikat, FDA telah memberikan penunjukan ubat terobosan eprenetapopt (BTD), penunjukan ubat yatim (ODD), dan penunjuk jalan cepat (FTD) untuk rawatan MDS. Di samping itu, FDA juga memberikan Oprd dan FTD eprenetapopt untuk rawatan AML. Di Eropah, Agensi Ubat Eropah (EMA) juga telah memberikan eprenetapoptasi penunjuk ubat yatim untuk rawatan MDS dan AML.

Selain eprenetapopt, Aprea juga memiliki obat APR-548, yang merupakan generasi baru reaktivator molekul p53 molekul kecil, yang menunjukkan ketersediaan bio oral yang tinggi pada barisan sel barah mutan TP53, dan telah meningkatkan keberkesanannya dibandingkan dengan eprenetapopt. Ia berkesan dan menunjukkan penghambatan pertumbuhan tumor secara in vivo selepas pemberian oral kepada tikus yang membawa tumor.