Bagaimana untuk menyelamatkan jam biologi yang huru-hara? Para saintis mengenal pasti ubat yang berpotensi

Penerbangan antarabangsa yang melintasi zon waktu memerlukan tugas melakukan pertempuran malam, dan berita cemas muncul di telefon sebelum tidur ... Terlalu banyak alasan dalam hidup untuk membuat orang terjaga pada waktu malam. Tidur boleh' tidak tertidur, bangun boleh' bangun, jam sirkadian yang huru-hara tidak hanya meletihkan, tetapi juga boleh mempengaruhi banyak aspek seperti metabolisme dan imuniti , yang boleh menyebabkan akibat buruk seperti kemurungan, obesiti atau diabetes.

Melatonin yang dirembeskan oleh otak adalah hormon yang berkait rapat dengan irama sirkadian. Dalam keadaan normal, ketika malam tiba, disebabkan oleh persepsi perubahan cahaya dan gelap di persekitaran dan irama biologi dalam badan, rembesan melatonin di otak secara beransur-ansur akan meningkat, mengaktifkan reseptor melatonin di hipotalamus, sehingga fisiologi fungsi dan tingkah laku dan perubahan cahaya dan gelap yang diselaraskan membantu kita tertidur.

Oleh kerana itu, reseptor melatonin dianggap oleh penyelidik sebagai sasaran penting untuk mengatur irama sirkadian. Para saintis berharap dapat mengembangkan ubat-ubatan yang bertindak secara sensitif dan khusus pada reseptor melatonin kepada GG; membetulkan jam badan GG; untuk pesakit dengan gangguan tidur.

Baru-baru ini, kajian baru yang diterbitkan oleh jurnal akademik terkemuka Nature telah membawa kita langkah besar ke arah tujuan ini. Para penyelidik menggunakan teknologi saringan maya komputer untuk memilih kumpulan sebatian aktif pertama yang dapat mengikat reseptor melatonin MT 1 dengan selektiviti tinggi dari perpustakaan sebatian besar untuk mensimulasikan atau mengimbangi kesan melatonin semula jadi. Selepas ujian awal" jetlag" model haiwan, mereka dapat menukar jam sirkadian tikus.

Pada musim bunga tahun lalu," Nature" menerbitkan dua makalah pada masa yang sama, mendedahkan untuk pertama kalinya struktur tiga dimensi dua reseptor melatonin manusia MT 1 dan MT 2. Maklumat ini meletakkan asas penting untuk reka bentuk molekul ubat selanjutnya.

Dalam kajian ini, menggunakan struktur tiga dimensi reseptor melatonin MT {{1}} sebagai" template" ;, Profesor Brian Schoichet, seorang ahli kimia farmasi di University of California, San Francisco (UCSF ), dan rakan sekerja menggunakan molekul maya untuk berlabuh untuk meramalkan pengikatan molekul kecil ke Konformasi reseptor, dari perpustakaan lebih daripada 150 juta"&atas permintaan quot; sebatian, molekul ligan terpilih dengan struktur novel yang dapat mengikat MT 1.

Seterusnya, para penyelidik berjaya mensintesis 38 calon ini dengan skor ramalan tinggi untuk ujian. Pasukan penyelidik yang diketuai oleh Profesor Bryan Roth dari University of North Carolina di Chapel Hill (UNC) menganalisis farmakologi dan sifat seperti ubat dan akhirnya mendapati bahawa dua molekul baru yang belum pernah dilihat secara semula jadi pada masa lalu dapat berinteraksi dengan orang . Atau reseptor' s MT 1 tetikus mengikat dengan pertalian tinggi dan menghasilkan tindak balas sel yang bertentangan dengan melatonin.

Profesor Margarita L. Dubocovich dari University of Buffalo dan rakan-rakannya kemudian melakukan eksperimen pada tikus untuk menguji kesan kedua molekul baru tersebut dalam mengatur irama sirkadian. Para penyelidik menyesuaikan kitaran cahaya dan gelap di persekitaran untuk menjadikan" night" tiba-tiba maju, dan tikus berada dalam keadaan yang serupa dengan jet lag manusia. Pada masa ini, mereka mendapati sebatian baru ini dapat membenarkan GG; jet lag" tikus menghabiskan masa yang lebih lama perlahan-lahan menyesuaikan diri dengan kitaran cahaya baru.

Anehnya, ketika tikus disimpan dalam kegelapan yang berterusan, kedua molekul ini dapat meniru melatonin, membantu tikus untuk&"; reset GG"; jam biologi tanpa isyarat cahaya. Profesor Dubocovich menjelaskan:" Bagi orang yang tidak merasakan pergantian semula jadi cahaya dan teduh, seperti orang buta, pekerja shift atau orang yang bekerja di persekitaran khas seperti kapal selam dan kawasan kutub, ini dapat membantu mereka mengembalikan irama mereka {{ 0}} jam sehari.

Para saintis akan terus mengenal pasti lebih banyak molekul ubat yang berpotensi dan memahami bagaimana mereka bertindak pada reseptor melatonin dan mengatur jam sirkadian, sehingga kita mempunyai lebih banyak pilihan untuk menghindari masalah yang disebabkan oleh gangguan irama sirkadian.