FDA AS memberikan penunjukan ubat terobosan untuk pengaktif glukokinase baru TTP399

vTv Therapeutics adalah syarikat biofarmaseutikal peringkat klinikal yang memfokuskan pada pengembangan terapi oral untuk rawatan diabetes jenis 1 dan psoriasis. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah memberikan TTP399 Breakthrough Drug Designation (BTD) sebagai terapi tambahan untuk insulin untuk rawatan diabetes jenis 1.

TTP399 adalah jenis baru, pengaktif glukokinase selektif hepatik, yang kini dalam pengembangan klinikal, sebagai terapi tambahan insulin untuk mengurangkan kejadian hipoglikemia pada pesakit dengan diabetes tipe 1.

BTD adalah saluran kajian ubat baru yang dibuat oleh FDA pada tahun 2012. Ini bertujuan untuk mempercepat pengembangan dan tinjauan untuk rawatan penyakit serius atau mengancam nyawa, dan ada bukti klinikal awal bahawa ubat tersebut terdapat dalam satu atau lebih ubat baru yang telah meningkat secara signifikan titik akhir klinikal. Ubat yang diperoleh BTD dapat menerima bimbingan yang lebih dekat termasuk pegawai FDA peringkat tinggi semasa pembangunan untuk memastikan pesakit diberi pilihan rawatan baru dalam waktu yang paling singkat.

FDA memberikan TTP399 untuk mengubati diabetes BTD jenis 1, berdasarkan sokongan hasil positif dari kajian Tahap 2 SimpliciT-1 yang diumumkan baru-baru ini (NCT03335371). SimpliciT-1 adalah kajian adaptif multisenter, rawak, double-blind, yang menilai keselamatan dan keberkesanan TTP399 sebagai terapi tambahan insulin untuk rawatan diabetes jenis 1 orang dewasa.

Dalam kajian ini, dibandingkan dengan plasebo, rawatan TTP399 dengan dos oral 800 mg sekali sehari secara statistik meningkatkan tahap glukosa darah (HbA1c) secara signifikan, dan kekerapan hipoglikemia yang teruk atau simptomatik secara klinikal dikurangkan secara signifikan sebanyak 40%. Sebagai tambahan, berbanding dengan kumpulan plasebo, kumpulan rawatan TTP399 mengesan tahap keton serum dan urin yang tidak normal. Data ini menunjukkan bahawa TTP399 memiliki kemampuan untuk mengurangkan HbA1c dan mengurangkan risiko kejadian hipoglikemik tanpa meningkatkan risiko ketosis. Selain itu, rawatan TTP399 juga mengurangkan jumlah dos insulin makanan harian. Dalam kajian ini, TTP399 mempunyai keselamatan yang baik.

Kesan TTP399 pada tahap gula dalam darah, dos dan keselamatan insulin

Steve Holcombe, Ketua Pegawai Eksekutif vTv, mengatakan:" Kualifikasi ubat terobosan FDA ini merupakan tonggak penting dalam pengembangan TTP399 untuk rawatan diabetes jenis 1. Diabetes jenis 1 adalah penyakit yang serius, mengancam nyawa, dan sepanjang hayat. Hipoglikemia masih menjadi penyebab utama morbiditi dan kemungkinan kematian dalam rawatan diabetes jenis 1. Ketakutan akan hipoglikemia oleh pesakit dan preskripsi sering menghalang kawalan glukosa darah yang ketat. Kelayakan ini oleh FDA menyoroti TTP399 berpotensi untuk mengatasi keperluan perubatan serius yang tidak dapat dipenuhi ini. Kami berharap dapat bekerjasama dengan FDA untuk memajukan pengembangan TTP399 dan melancarkan percubaan utama akhir tahun ini."

Di bawah reka bentuk standard rawatan yang ketat, rawatan TTP399 meningkatkan kadar gula darah (HbA1c), dan tidak meningkatkan risiko hipoglikemia atau ketoasidosis. Ini adalah pemerhatian yang unik. Sekiranya disahkan dalam kajian yang lebih besar, ini akan meningkatkan potensi TTP399 untuk membantu pesakit diabetes jenis 1 dengan selamat mencapai kawalan gula darah yang optimum.

Sebagai tambahan, TTP399 telah menyelesaikan percubaan fasa 2 selama 6 bulan pada pesakit diabetes jenis 2. Dalam percubaan ini, tahap glukosa darah (HbA1c) pesakit dikurangkan dengan ketara, dan kejadian hipoglikemia dan hiperlipidemia rendah.

Pada masa ini, vTv sedang melakukan kajian mekanisme untuk mengetahui kesan TTP399 terhadap pembentukan badan keton semasa penarikan insulin pada pesakit dengan diabetes tipe 1, dan merancang untuk melancarkan percubaan klinikal utama akhir tahun ini.

Diabetes jenis 1 (T1D) disebabkan oleh pemusnahan autoimun sel-sel islet penghasil insulin di pankreas, yang mengakibatkan penurunan rembesan insulin dan gangguan kontrol gula darah. Kekurangan insulin boleh menyebabkan pemprosesan nutrien yang tidak normal oleh tubuh, yang boleh menyebabkan kadar gula darah tinggi. Gula darah tinggi boleh menyebabkan ketoasidosis diabetes, yang dari masa ke masa boleh menyebabkan komplikasi seperti penyakit / kegagalan buah pinggang, penyakit mata (termasuk kehilangan penglihatan), penyakit jantung, strok, kerosakan saraf dan juga kematian. Oleh kerana keterbatasan dan kerumitan sistem penghantaran insulin, sukar bagi pesakit T1D untuk mencapai dan mengekalkan keseimbangan dalam kawalan glukosa darah. Hipoglikemia masih merupakan faktor utama dalam pengurusan gula dalam darah. Hipoglikemia yang teruk boleh menyebabkan kehilangan kesedaran, koma, sawan, kecederaan, dan juga kematian. Sebagai tambahan kepada terapi insulin, terdapat pilihan terhad untuk rawatan T1D.

Glucokinase (GK) adalah pengatur utama homeostasis glukosa. Sebagai sensor glukosa fisiologi, ia mengubah konformasi, aktiviti dan / atau lokasi intraselularnya dengan perubahan kepekatan glukosa. GK mempunyai dua ciri unik yang menjadikannya sasaran yang baik untuk mengawal gula darah. Pertama, ekspresi GK terutamanya terhad pada tisu yang memerlukan kepekaan glukosa (terutamanya sel β hati dan pankreas). Kedua, GK dapat merasakan perubahan kadar glukosa darah, mengatur perubahan metabolisme glukosa hati, dengan demikian mengatur keseimbangan antara produksi glukosa hati (HGP) dan penggunaan glukosa, dan mengatur perubahan dalam sekresi β-sel insulin.

Konsep mengaktifkan GK untuk merawat diabetes sangat menarik kerana telah terbukti dapat menormalkan gula darah dengan selamat dan berkesan melalui mekanisme yang sama sekali berbeza dengan ubat hipoglikemik semasa pada model haiwan diabetes jenis 1 dan jenis 2.