Kesan Klinikal Pfizer Abrocitinib Tahap 3 Sangat Hebat: Dijangkakan Akan Diluluskan Untuk Pemasaran Pada April!

Pfizer baru-baru ini mengumumkan bahawa hasil lengkap kajian Fasa 3 JADE COMPARE (NCT03720470) yang menilai abrocitinib inhibitor oral JAK1 sekali dalam rawatan dermatitis atopik sederhana hingga teruk telah diterbitkan dalam jurnal perubatan antarabangsa New England Medicine Magazine (NEJM). Kajian ini dilakukan pada pesakit dewasa dengan AD sederhana hingga teruk yang menerima terapi topikal latar belakang dan menilai keberkesanan dan keselamatan dua dos abrocitinib (100mg dan 200mg) dan plasebo. Kajian ini juga merangkumi kumpulan kawalan ubat positif. Pesakit dalam kumpulan ini mendapat suntikan Dupixent subkutan (dupilumab). Hasil kajian menunjukkan bahawa kedua-dua dos abrocitinib mencapai titik akhir utama yang biasa. Hasil kajian diperincikan dalam: Abrocitinib berbanding Placebo atau Dupilumab untuk Atopic Dermatitis.

Pada masa ini, Aplikasi Narkoba Baru (NDA) untuk abrocitinib (100mg, 200mg) untuk rawatan pesakit AD sederhana hingga teruk berusia ≥12 tahun sedang menjalani kajian keutamaan oleh FDA AS, dan hasil tinjauan tersebut diharapkan dapat diperoleh pada April 2021 Selain itu, aplikasi izin pemasaran (MAA) abrocitinib dalam kelompok pesakit yang sama juga sedang dikaji oleh European Medicines Agency (EMA), dan hasil tinjauan tersebut diharapkan dapat diperoleh pada paruh kedua tahun 2021.

Abrocitinib adalah molekul kecil oral yang secara selektif dapat menghalang Janus kinase 1 (JAK1). Inhibisi JAK1 dipercayai mengatur pelbagai sitokin yang terlibat dalam proses patofisiologi dermatitis atopik (AD), termasuk interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 dan pengeluaran limfosit strom thym Vegetarian (TSLP ). Di Amerika Syarikat, FDA memberikan Penetapan Ubat Terobosan (BTD) abrocitinib untuk rawatan AD sederhana hingga teruk pada Februari 2018.

Atopic dermatitis (AD) adalah penyakit kulit kronik yang dicirikan oleh keradangan kulit dan kecacatan penghalang kulit. Ia dicirikan oleh eritema kulit, gatal-gatal, pengerasan / pembentukan papula, dan eksudasi / kerang. Penyakit ini adalah penyakit kulit yang serius, tidak dapat diramalkan, dan biasanya melemahkan yang akan memberi kesan yang besar pada kehidupan harian pesakit dan keluarganya. AD adalah salah satu penyakit kulit kanak-kanak yang paling biasa, kronik dan berulang, yang mempengaruhi sehingga 10% orang dewasa dan hingga 20% kanak-kanak di seluruh dunia. Banyak pesakit sederhana hingga parah mempunyai keadaan yang kurang terkawal dan memerlukan pilihan rawatan tambahan untuk melegakan gejala yang paling penting bagi mereka.

Dalam pelbagai ujian klinikal, abrocitinib mempunyai kesan kuat dalam menghilangkan gejala dan tanda-tanda AD, termasuk melegakan gatal yang cepat. Sekiranya diluluskan, abrocitinib akan membuat perubahan yang bermakna dalam amalan klinikal dunia nyata.

Struktur molekul abrocitinib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Aplikasi peraturan untuk abrocitinib berdasarkan data dari projek pembangunan klinikal global Fasa 3 JADE yang mantap. Dalam projek ini, dibandingkan dengan plasebo, abrocitinib menunjukkan keunggulan statistik dalam penyingkiran lesi kulit, jangkauan dan keparahan penyakit, dan gejala pruritus juga bertambah baik dengan cepat (seawal minggu kedua). Abrocitinib juga menunjukkan keselamatan yang konsisten dalam percubaan dan umumnya dapat diterima dengan baik. Penyerahan tersebut merangkumi hasil penyelidikan berikut dalam projek pembangunan global abrocitinib JADE:

——JADE MONO-1 dan JADE MONO-2: Kedua-dua kajian ini menilai keberkesanan dan keselamatan dua dos (100mg dan 200mg, sekali sehari) monoterapi dan plasebo abrocitinib.

- PERBANDINGAN JADE: Kajian ini menilai keberkesanan dan keselamatan dua dos (100mg dan 200mg, sekali sehari) abrocitinib dan plasebo pada pesakit yang menerima terapi topikal latar belakang. Kajian ini juga merangkumi kumpulan kawalan positif yang menerima suntikan subkutan dari terapi biologi dupilumab dan dibandingkan dengan plasebo.

JADE COMPARE adalah kajian rawak, double-blind, double-dummy, placebo-terkawal, kumpulan selari, fasa 3 pelbagai pusat. Pesakit yang mendaftar adalah pesakit dewasa AD yang sederhana hingga teruk yang menjalani terapi topikal latar belakang. Dua dos abrocitinib dinilai. (100mg, 200mg, sekali sehari, secara lisan), dupilumab ubat kawalan positif (300mg, dosis pemuatan 600mg awal, 2 minggu sekali, suntikan subkutan), keberkesanan dan keselamatan plasebo, semua pesakit mendapat terapi topikal. Dalam kajian ini, 838 pesakit dibahagikan secara rawak ke dalam kumpulan dengan nisbah 2: 2: 2: 1: (1) 226 pesakit ditugaskan ke kumpulan abrocitinib (200mg); (2) 238 pesakit ditugaskan ke kumpulan abrocitinib (100mg); (3) 243 pesakit ditugaskan ke kelompok dupilumab; (4) 131 pesakit ditugaskan untuk kumpulan plasebo.

Titik akhir utama kajian adalah: (1) Tanggapan Penilaian Global Penyiasat (IGA) pada minggu ke-12 rawatan, didefinisikan sebagai IGA (julat skor: 0-4) dengan skor 0 (penyingkiran lesi kulit lengkap) atau 1 (luka kulit Hampir dibersihkan sepenuhnya) dan bertambah baik ≥2 mata berbanding dengan pengesanan awal; (2) Tindak balas kawasan ekzema dan indeks keparahan -75 (EASI-75) pada minggu ke-12 rawatan, ditakrifkan sebagai EASI (rentang skor: 0-72)) Skor ditingkatkan sebanyak ≥75% berbanding dengan pengesanan awal. Titik akhir sekunder utama meliputi: tindak balas pruritus pada minggu kedua rawatan, yang ditakrifkan sebagai skala penilaian angka pruritus (PP-NRS, julat skor: 0-10) skor meningkat sebanyak points4 mata berbanding dengan pemeriksaan awal, pada minggu ke-16 tindak balas IGA rawatan dan tindak balas EASI pada masa itu. Pelepasan pruritus relatif abrocitinib hanya secara formal dibandingkan dengan dupilumab pada minggu kedua.

Kajian ini mencapai titik akhir primer biasa pada minggu ke-12: bahagian pesakit dengan kedua-dua dos abrocitinib di setiap titik akhir keberkesanan primer lebih baik daripada plasebo. Pada minggu ke-16, kedua-dua dos abrocitinib lebih baik daripada plasebo. Pada minggu ke-12 dan ke-16, dupilumab ubat kawalan aktif lebih baik daripada plasebo di titik akhir keberkesanan utama.

Data spesifik dari titik akhir utama adalah: (1) Dalam kumpulan abrocitinib 200mg, kumpulan abrocitinib 100mg, kumpulan dupilumab, dan kumpulan plasebo, 48.4%, 36.6%, 36.5%, dan 14.0% pesakit mengamati tindak balas IGA pada minggu 12 (2 Dosis abrocitinib dibandingkan dengan plasebo, p< 0.001),="" 70.3%,="" 58.7%,="" 58.1%,="" 27.1%="" pesakit="" memerhatikan="" tindak="" balas="" easi-75="" pada="" minggu="" ke-12="" (2="" dos="" abrocitinib="" berbanding="" dengan="" plasebo,=""><>

Dari segi titik akhir sekunder utama, dos 200 mg (bukan dos 100 mg) abroctinib lebih baik daripada dupilumab dari segi tindak balas pruritus pada minggu kedua. Dalam kebanyakan perbandingan titik akhir sekunder yang lain pada minggu ke-16, tidak ada perbezaan yang signifikan antara dua dos abrocitinib dan dupilumab. Kejadian loya pada kumpulan 200 mg abrocitinib dan kumpulan 100 mg abrocitinib masing-masing 11.1% dan 4.2%, dan kejadian jerawat masing-masing 6.6% dan 2.9%.

Kesimpulan: Dalam percubaan ini, tanda dan gejala dermatitis atopik sederhana hingga teruk dikurangkan dengan ketara berbanding dengan plasebo pada dos 200 mg atau 100 mg abrocitinib sekali sehari selama minggu ke-12 dan ke-16. Dari segi tindak balas pruritus pada minggu kedua, abroctinib pada dosis 200 mg (bukannya dos 100 mg) lebih baik daripada dupilumab. Dalam kebanyakan perbandingan titik akhir sekunder yang lain pada minggu ke-16, tidak ada perbezaan yang signifikan antara dua dos abrocitinib dan dupilumab.